Cell发布重要免疫发现

　　

生物通报道  当细胞死亡时，一种酶无法分解涌入血液中的DNA可能是红斑狼疮中炎症的主要驱动者。纽约大学Langone医学中心的研究人员将在小鼠和人类患者身上获得的研究结果发布在6月9日的《细胞》（Cell）杂志上。

这一研究围绕着是哺乳动物细胞不断的健康周转——即死亡、分解和回收它们的组件包括DNA的过程。研究人员发现一种叫做DNASE1L3酶通常消化分解细胞流出的小颗粒中的DNA，由此防止红斑狼疮。

没有DNASE1L3阻止DNA堆积，累积的DNA会触发免疫细胞生成抗体捕捉及清除DNA。作为最严重红斑狼疮类型：系统性红斑狼疮（SLE）的一部分，当这样的抗体附着到复合物中的DNA上时，会停留在动脉壁和组织中引起炎症，损害血管、皮肤、关节和肾脏。

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资深作者、纽约大学Langone医学中心病理学与医学教授Boris Reizis博士说：“我们的研究揭示出了可利用于红斑狼疮和其他自身免疫性疾病生物治疗的一个新机制。”

具体说来，研究作者借助缺失DNASE1L3的工程小鼠，重建了红斑狼疮的疾病过程和肾脏炎症。

Reizis 说：“我们还证实缺失DNASE1L3基因或DNASE1L3基因障碍的人类患者有着丰富的循环DNA，并形成了一些针对DNA的抗体，这样的抗体也存在于大多数的红斑狼疮形式中。这为开发出新疗法，包括有可能将DNASE1L3当作一种药物给予患者，开辟了一条潜在的途径。”

Reizis补充说，由于50年来在红斑狼疮的治疗方面几乎未取得进展，而传统用药耐药性差，当前迫切需要找到新的治疗方法。

精准诊断系统性红斑狼疮，是全球医学界一大难题。日前，中南大学湘雅二医院医学表观基因组学湖南省重点实验室陆前进教授率研发团队，经三年努力研发出一种特异性高、敏感性强的系统性红斑狼疮新型诊断标志物，在国际上首次将对该疾病的诊断提升到基因水平。成果已申请我国和国际发明专利，有望随后应用于临床诊断中。该成果于2016年1月19日发表在国际知名医学期刊《风湿病年鉴》上(中南大学陆前进教授研究组发文解析系统性红斑狼疮 )。

来自香港中文大学的研究人员采用基因组和甲基化组测序方法，揭示出了系统性红斑狼疮(SLE)患者血浆DNA的异常。研究结果发布在2015年11月26日的PNAS上。研究结果增进了我们对于系统性红斑狼疮中血浆DNA异常谱的理解，并有可能为我们提供了一些系统性红斑狼疮的新分子标记物。此外，作者们也在文章提出基于这些结果，当解读系统性红斑狼疮患者的血浆DNA非侵袭性产前检测以及癌症测试结果时人们应当持谨慎小心的态度(卢煜明教授PNAS发表测序新成果 )。

来自耶鲁大学医学院的科学家们在一项研究中获得了令人惊讶的发现，他们证实一种以促进天然抵抗细菌及真菌感染而闻名的酶复合物意料之外地抑制了红斑狼疮的形成。这一发现为开发出这一慢性虚弱性疾病治疗干预铺平了道路。相关研究在线发表在Science Translational Medicine杂志上(Science医学：红斑狼疮发病机制)。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Digestion of Chromatin in Apoptotic Cell Microparticles Prevents Autoimmunity

Antibodies to DNA and chromatin drive autoimmunity in systemic lupus erythematosus (SLE). Null mutations and hypomorphic variants of the secreted deoxyribonuclease DNASE1L3 are linked to familial and sporadic SLE, respectively. We report that DNASE1L3-deficient mice rapidly develop autoantibodies to DNA and chromatin, followed by an SLE-like disease. Circulating DNASE1L3 is produced by dendritic cells and macrophages, and its levels inversely correlate with anti-DNA antibody response. DNASE1L3 is uniquely capable of digesting chromatin in microparticles released from apoptotic cells. Accordingly, DNASE1L3-deficient mice and human patients have elevated DNA levels in plasma, particularly in circulating microparticles. Murine and human autoantibody clones and serum antibodies from human SLE patients bind to DNASE1L3-sensitive chromatin on the surface of microparticles. Thus, extracellular microparticle-associated chromatin is a potential self-antigen normally digested by circulating DNASE1L3. The loss of this tolerance mechanism can contribute to SLE, and its restoration may represent a therapeutic opportunity in the disease.