顶级科学家张毅Cell发布重要成果

　　

生物通报道  来自波士顿儿童医院、美国国立卫生研究院的研究人员揭示出了，小鼠着床前发育过程中的染色质调控景观。这项重要的研究工作发布在6月2日的《细胞》（Cell）杂志上。

著名华人科学家张毅（Yi Zhang）教授是这篇论文的通讯作者。几年前，汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)评出了的高影响力论文数量最多的研究人员。原北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授、霍华德•休斯医学研究院(HHMI)研究员张毅（现就职于哈佛医学院和波士顿儿童医院）成为分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多的前十位顶级科学家之一。其大量文章被Nature、Science和Cell等世界顶级生物科学杂志收录，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家（顶级科学家张毅Nature子刊发布表观遗传新成果 ）。

终末分化的精子和卵子以不同的方式组织基因组。精子基因组与鱼精蛋白包装在一起，卵子基因组被核小体占据，无转录活性。当受精时，紧密包装的精子基因组会经历从头核小体装配。随后两个亲本基因组发生复制，复制染色体平均分配到2细胞胚胎的两个卵裂球中。经过数次卵裂，胚胎进入桑椹胚期，此时开始第一次的细胞谱系专向分化，在植入子宫前生成囊胚滋养外胚层和内细胞团(ICM)。

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特定状态下的细胞拥有一组定义的、反式作用因子可接近的顺式调控元件，构成了这一细胞状态染色质调控网络的基础。了解着床前发育过程中染色质可接近性的动态或可提供这一过程中有关染色质和细胞命运调控的一些重要见解。

DNase I超敏性是染色质可接近性最好的测量指标之一，被广泛地用于绘制功能性元件，包括启动子、增强子、绝缘子和基因座控制区域。近期，DNase I处理结合高通量DNA测序(DNase-seq)使得研究人员能够高分辨率、全基因组绘制DNase I超敏位点(DHSs)。利用这一策略，已在各种组织和细胞类型中鉴别出了哺乳动物基因组中数百万的调控元件。尽管DNase-seq分辨率高且技术强大，由于需要数百万的细胞，限制了它在罕见生物样本中的应用。因此，目前尚不清楚在早期胚胎过程中多能内细胞团DHS景观最初建立的机制。

在这篇Cell文章中，研究人员报告称他们开发出了一种liDNase-seq方法，使得他们能够绘制出从1细胞到桑椹胚期小鼠着床前胚胎的DHS图谱。他们证实DHS景观是逐步建立的，在8细胞阶段显著增长。在受精后亲本染色质可接近性快速重编程至与母本染色质相似的水平，而印记基因显示出等位基因可接近性偏倚。研究人员证实在2细胞期转录因子Nfya促成了受精卵基因组激活和DHS形成， Oct4则促成了在8细胞期获得的DHSs。

新研究揭示出了早期发育过程中动态染色质调控景观，并确定了一些对哺乳动物胚胎中DHS建立极为重要的关键转录因子。

DHS是对DNaseⅠ高度敏感的活性染色质区域。哺乳动物细胞的DHS定位，能够提供转录调控元件和染色质状态的重要信息，一直是科学家们的研究热点。DNase-seq是进行全基因组DHS分析的常用方法，不过DNase-seq需要数百万细胞，大大限制了该技术的应用范围。美国NIH的研究团队为此开发了在单细胞中检测全基因组DHS的超灵敏策略，并将其命名为单细胞DNase测序（scDNase-seq）。这一成果发表2015年11月的Nature杂志上（赵可吉博士Nature发布重要测序技术）。

来自中国农业科学院、中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员，通过绘制番茄果实发育过程中全基因组脱氧核糖核酸酶I(DNase I)超敏位点图谱，鉴别出了一些调控DNA元件。这一重要的研究成果发布在2016年5月29日的《Molecular Plant》杂志上（中国农业科学院Cell子刊发布番茄研究重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Establishing Chromatin Regulatory Landscape during Mouse Preimplantation Development

How the chromatin regulatory landscape in the inner cell mass cells is established from differentially packaged sperm and egg genomes during preimplantation development is unknown. Here, we develop a low-input DNase I sequencing (liDNase-seq) method that allows us to generate maps of DNase I-hypersensitive site (DHS) of mouse preimplantation embryos from 1-cell to morula stage. The DHS landscape is progressively established with a drastic increase at the 8-cell stage. Paternal chromatin accessibility is quickly reprogrammed after fertilization to the level similar to maternal chromatin, while imprinted genes exhibit allelic accessibility bias. We demonstrate that transcription factor Nfya contributes to zygotic genome activation and DHS formation at the 2-cell stage and that Oct4 contributes to the DHSs gained at the 8-cell stage. Our study reveals the dynamic chromatin regulatory landscape during early development and identifies key transcription factors important for DHS establishment in mammalian embryos