王珏博士Nature文章：突变是这样来的

　　

生物通报道  当细胞同时在进行DNA复制及将它的遗传密码翻译为蛋白质之时，从事复制工作的分子机器与将DNA转录为mRNA密码子的分子机器会随着各自的复制与转录进程，沿着同一DNA双链向前移动。有时候复制和转录朝着同一方向进行，而有时候复制和转录过程会遭遇碰撞。来自Baylor医学院和威斯康星大学的研究人员确定了，这些碰撞大大有助于突变的发生。他们的研究结果发布在6月29日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是曾为Baylor医学院分子与人类遗传学副教授，现任职于威斯康星大学的王珏（Jue D. Wang）博士。其主要致力于DNA复制和ppGpp信号通路方面的研究。

王珏说：“我们首先开发了一种实验室检测方法，使得我们能够在枯草杆菌中检测一个特定基因中广泛的突变。在某些细菌中，我们导入了这一基因使得复制和转录过程朝着同一方向进行。在另一些基因中我们改造了这一基因使得复制和转录过程正面相撞。”

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研究人员发现当复制和转录朝着正面相撞的路径定向时，突变率高于它们的路径沿着同一方向时。此外，大多数由复制转录冲突引起的突变都是在基因启动子区域的插入/缺失或替换，这一区域控制了基因表达。

王珏说：“大多数人一直在编码蛋白质的DNA序列中寻找突变，但在这篇文章中我们发现基因表达的调控元件——启动子非常易于发生突变。面对面的转录和DNA复制促成了这种易感性。”

启动子控制了基因的转录程度；例如，启动子中的一些特殊突变可以增加或减少蛋白质的生成，或完全沉默它们。这些基因表达遗传改变有可能影响生物体的健康。

“我们确定的突变机制不仅适应于我们的实验系统，而有可能促成了从细菌到人类在全基因组范围内改变基因表达的突变，”王珏说。

几年前，科学家们发现，在我们自己的细胞中有一个重要突变原：APOBEC，这个蛋白的功能通常是作为保护剂对抗病毒感染。近期，瑞士和俄罗斯的一个科学家小组在瑞士日内瓦大学（UNIGE）遗传学家Sergey Nikolaev的带领下发现， APOBEC能够利用我们DNA复制过程中的一个弱点，来诱发我们基因组中的突变（一个防御蛋白如何“叛变”致癌 ）。

DNA复制机器每复制10,000 -100,000 bp就会犯个错误，这个错误如果不校正就会成为基因组突变。研究者们几十年来一直想知道，这些貌似随机的错误是如何产生的。2015年，Duke大学的研究人员观察到了这种极微小的碱基改变。在短短一瞬间，发生改变的碱基看起来像是另一个碱基。这种“量子悸动”（quantum jitter）现象极为罕见，存在的时间也极短，但却会产生深远的影响。这项研究发表在Nature杂志上（Nature重要成果：随机突变是这样来的）。

细胞每一次分裂都需要复制DNA，而DNA会在这一过程中慢慢发生变化。基因组中的DNA突变并不是随机发生的，但人们还不清楚这背后的具体机制。寻找DNA突变的来源，不仅有助于理解进化过程，也和人体健康密切相关。2015年，爱丁堡大学的研究团队开发了一种新技术，emRiboSeq。emRiboSeq能绘制DNA聚合酶在整个基因组上的分布图，帮助人们更好的理解DNA复制和DNA突变。这项研究发表在Nature杂志上(Nature：基因组突变的源头 )。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The nature of mutations induced by replication–transcription collisions

The DNA replication and transcription machineries share a common DNA template and thus can collide with each other co-directionally or head-on1, 2. Replication–transcription collisions can cause replication fork arrest, premature transcription termination, DNA breaks, and recombination intermediates threatening genome integrity1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. Collisions may also trigger mutations, which are major contributors to genetic disease and evolution5, 7, 11. However, the nature and mechanisms of collision-induced mutagenesis remain poorly understood. Here we reveal the genetic consequences of replication–transcription collisions in actively dividing bacteria to be two classes of mutations: duplications/deletions and base substitutions in promoters……

作者简介：

王珏博士

本科毕业于加拿大麦吉尔大学物理与数学专业，2002年获加州大学旧金山分校生物化学博士学位，随后在麻省理工学院进行博士后研究，2006-2012年任贝勒医学院分子与人类遗传学系助理教授、副教授，2012年至今任威斯康辛大学细菌学系副教授。

王珏博士主要致力于DNA复制和ppGpp信号通路方面的研究，其研究工作主要发表在Cell、PNAS、Molecular Cell、PLoS Genetics、Journal of Bacteriology等国际知名期刊，累计发表论文20余篇。她的独立研究工作获得多项奖励，如American Society for Microbiology Distinguished Lectureship，National Institute of Health Director's New Innovator Award 等。