清华大学Cell子刊细胞死亡研究新发现

　　

生物通报道  来自清华大学、台湾中央研究院、科罗拉多大学的研究人员证实，氧化应激通过抑制线粒体Endonuclease G (EndoG)核酸酶活性损害了细胞死亡。这一研究发现发布在6月23日的《Cell Reports》杂志上。

****专家、现任职于清华大学和科罗拉多大学波尔得分校的薛定（Ding Xue）教授，及台湾中央研究院的袁小琀（Hanna S. Yuan）研究员是这篇论文的共同通讯作者。薛定教授的研究方向，包括细胞凋亡的调控机制，脂质的不对称性，父本线粒体在早期胚胎发育过程中选择性清除的分子机制，乙型肝炎病毒致病的机制和筛药等。

在同一日的《科学》（Science）杂志上，薛定教授在一项新研究中揭示出了线粒体仅仅通过母亲的卵子而非父亲的精子传给后代的机制，这为生物学中一个长期存在而神秘的偏倚提供了新见解。此外，这项研究的一些实验显示，当发育过程中父系线粒体存在的时间长于应该的时间时，胚胎面临更大的致死风险（清华****专家薛定Science文章：父亲为何不将线粒体传给后代 ）。

EndoG是在凋亡过程中由线粒体释放出来的一种线粒体核酸酶，其易位到细胞核中促进了染色体DNA断裂。在线虫中，EndoG同系物CPS-6是凋亡DNA降解和细胞死亡正常进展的必要条件。近期，有研究将EndoG活性与帕金森病中的神经元细胞丧失及癌细胞凋亡联系起来。除了在细胞死亡中发挥作用，EndoG对于正常细胞增殖也极为重要。有人提出EndoG的核酸酶活性与线粒体DNA（mtDNA）生物合成，如DNA的复制和重组有关联。EndoG缺陷小鼠由于电子传递速度降低导致活性氧(ROS)水平增高，并形成心脏肥大，表明了在线粒体功能障碍中EndoG与ROS的直接联系。

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在这篇新文章中，研究人员证实在线虫中氧化应激通过一种EndoG介导的细胞死亡信号通路引起了细胞死亡缺陷。响应高ROS水平，同型二聚体CPS-6会分离成为核酸酶活性降低的单体。与之相反，在高ROS水平下线虫AIF同系物WAH-1会由单体转变为二硫化物交联二聚体。生物化学和功能分析表明，WAH-1与CPS-6互作可提高CPS-6的核酸酶活性，稳定它的二聚化结构。因此，研究证实CPS-6充当了ROS的传感器调控了细胞的生死。

新研究结果表明了，调节EndoG二聚体构象可能是预防和治疗氧化应激所致疾病的一条途径。

来自圣犹大儿童研究医院的研究人员揭示出了一条线粒体细胞死亡的新途径，其与BOK蛋白有关。这一研究发现有可能促使开发出一些新方法在某些类型的癌细胞中触发细胞死亡。相关论文在线发表在2016年3月的Cell杂志上（Cell揭示细胞死亡的旁路）。

根据美国天普大学医学院的一项最新研究表明，一个蛋白质嵌入到线粒体（活细胞中制造能量的结构）的表面，会打开细胞死亡的大门，从而导致细胞发生严重的能量故障。这项新的研究结果发表在2015年9月的《Molecular Cell》杂志，表明用一个小分子抑制剂堵住这个大门，可能是治疗心脏病发作和中风等心血管疾病的关键，在这些疾病中，广泛的线粒体功能障碍和细胞死亡，会阻碍组织的恢复（打开细胞死亡之门的蛋白质 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Oxidative Stress Impairs Cell Death by Repressing the Nuclease Activity of Mitochondrial Endonuclease G

Endonuclease G (EndoG) is a mitochondrial protein that is released from mitochondria and relocated into the nucleus to promote chromosomal DNA fragmentation during apoptosis. Here, we show that oxidative stress causes cell-death defects in C. elegans through an EndoG-mediated cell-death pathway. In response to high reactive oxygen species (ROS) levels, homodimeric CPS-6—the C. elegans homolog of EndoG—is dissociated into monomers with diminished nuclease activity. Conversely, the nuclease activity of CPS-6 is enhanced, and its dimeric structure is stabilized by its interaction with the worm AIF homolog, WAH-1, which shifts to disulfide cross-linked dimers under high ROS levels. CPS-6 thus acts as a ROS sensor to regulate the life and death of cells. Modulation of the EndoG dimer conformation could present an avenue for prevention and treatment of diseases resulting from oxidative stress.

作者简介：

薛定 博士

教授，长江讲座教授，****专家

工作经历：
1981-1986年，  中国科技大学生物系                           学士
1986-1987年，  中国科学院上海细胞生物学研究所          研究生
1988-1989年,     美国康涅狄格大学医学院                          研究生
1989-1993年,  美国哥伦比亚大学生命科学系                  发育生物学博士
1994-1997年，  美国麻省理工学院大学生物系               博士后
1997年至今，   美国科罗拉多大学波德分校，                  助理教授、副教授（tenured）、教授
2007-2013年， 清华大学生命学院                                   讲席教授
2013年至今      清华大学生命学院                          教授，博士生导师，“****” 专家
2008-2014，       瑞典卡罗琳斯卡医学院                              外籍教授

主要科研领域与方向:
以秀丽线虫为主要动物模型，研究细胞凋亡的调控机制，磷酸脂在生物膜上不对称分布的调控机制，父本线粒体在早期胚胎发育过程中选择性清除的分子机制，乙型肝炎病毒致病的机制和筛药，以及由非正常的细胞凋亡及磷酸脂不对称分布引起的疾病，如癌症，自身免疫疾病等。