Science：首个人类CRISPR癌症治疗试验初审获批

　　

生物通报道  CRISPR正在生物医学研究领域引起一场巨变。不像其他基因编辑手段,它使用起来廉价、迅速且简单,并因此席卷全球实验室。研究人员希望利用它来调整人类基因以消除遗传病、癌症和艾滋病等难治性疾病（薛文博士Nature子刊：高效、安全地利用CRISPR治疗疾病，三篇Science文章：利用CRISPR治疗遗传疾病 ，Cell Stem Cell：用CRISPR实现iPS细胞治疗）。

现在一项代表着将在人类中首次使用最新基因编辑工具CRISPR的癌症研究通过了重要的安全审查。提出的这项临床试验获得了美国国立卫生研究院重组DNA咨询委员会(RAC)的批准，传统上RAC负责审查由美国政府和其他机构资助的一些基因治疗试验的安全性和伦理学。在这项试验中研究人员将利用CRISPR来改造免疫细胞抗癌。

尽管其他形式的基因编辑已被用来治疗人类疾病，这项CRISPR试验将取得新突破：一次改造3个基因，直到现在这都并非是容易做到的事情。这项研究引发人们关注的另一个原因是：科技企业家Sean Parker注资2.5亿美元的Parker癌症免疫治疗研究所将资助这项研究。

负责审查这一治疗方案的3位RAC成员之一、乔治敦大学临床肿瘤学家Michael Atkins说：“这是一种重要的新方法。我们将从中学到很多东西。并希望它会为新型疗法奠定基础。”

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提出的这项CRISPR试验室建立在宾夕法尼亚大学Carl June和其他研究人员开创性的研究工作之上，他们对一位癌症患者自身的T细胞进行了遗传改造来治疗白血病和其他癌症。在这项CRISPR试验中，由宾夕法尼亚大学领导的研究小组希望从患者处取得T细胞，利用一种无害的病毒赋予这些细胞一种NY-ESO-1受体（NY-ESO-1蛋白往往存在于某些肿瘤上，而大多数健康细胞则不表达这种蛋白）。随后将改造的T细胞再度灌输回患者体内，如果一切顺利的话，将会攻击患者显示NY-ESO-1的肿瘤。研究小组已在一项小型多发性骨髓瘤临床试验中测试了这一策略。然而，尽管大多数患者的肿瘤最初缩小了，但导入的T细胞最终变得不那么有效，并停止了增殖。

为了提高这些工程T细胞的持久力，研究小组希望利用CRISPR来破坏PD-1蛋白的编码基因。这一蛋白定位于T细胞表面，帮助抑制免疫反应后的细胞活性，而肿瘤找到了一些方法通过自身打开PD-1开关来躲避T细胞的攻击（阻断PD-1的药物可消除这种免疫抑制，已证实是一种有前景的癌症免疫疗法）。

June的研究小组还想敲除掉构成T细胞主要受体的两种蛋白的编码基因， 以使工程NS-ESO-1受体更有效。为此，他们将在T细胞中导入所谓的向导RNAs，告诉CRISPR的DNA剪切酶Cas9在何处切割基因组。

这项为期2年的试验将治疗罹患骨髓瘤、肉瘤或黑色素瘤，对现有治疗已丧失反应的18名患者。June向RAC指出他的研究小组已经历过基因编辑。他们曾利用一种不同的技术：锌指核酸酶破坏了T细胞上HIV利用来进入细胞的一种基因。在一项小型试验中，这一策略看起来是安全的，已显示出帮助HIV患者的前景。June说，这些数据表明在人类中CRISPR基因编辑应该是安全的。

为了证实这一点，进行CRISPR试验的研究人员将寻找对细菌Cas9酶的免疫反应迹象。他们还将寻找CRISPR在错误位点进行切割，有可能造成或触动癌基因的证据。该研究小组近期利用CRISPR来编辑来自健康供体的T细胞进行了预测试，他们检测了大多数人担心Cas9将会错误切割的148个基因，只发现Cas9切割了一个无害的位点。在这项CRISPR试验中，研究小组将会完成各种测试来观察改造T细胞失控性的生长。一位RAC成员指出，由于他们正在编辑3个基因，该研究小组应该注意大块染色体交换。

尽管获得RAC批准是重大的一步，研究人员现在还必须寻求获得自身机构伦理委员会及美国食品和药物管理局的批准。其他研究团体有可能紧随其后。许多人认为生物技术公司Editas Medicine将会进行首个CRISPR临床试验——它曾宣称计划在2017年利用CRISPR来治疗一种遗传性眼病，但RAC还未审查该公司的治疗方案。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

First proposed human test of CRISPR passes initial safety review

A cancer study that would represent the first use of the red-hot gene-editing tool CRISPR in people passed a key safety review today. The proposed clinical trial, in which researchers would use CRISPR to engineer immune cells to fight cancer, won approval from the Recombinant DNA Advisory Committee (RAC) at the U.S. National Institutes of Health, a panel that has traditionally vetted the safety and ethics of gene therapy trials funded by the U.S. government and others.