梁晗：从癌症基因组中寻找性别差异

　　

   如果有一种软件能告诉你今后患上癌症的可能性是多少，而其中判断的因素之一就是你的性别是男还是女，你会相信吗？可能大部分人都会摇头：怎么可能性别影响如此之大。但越来越多的研究表明，性别在癌症中起着不可忽视的作用。

   来自美国德州大学MD安德森癌症中心的一项研究通过调查13种癌症类型，在分子水平上认识了性别对不同癌症的影响，这也就是说我们可能迫切需要开发出性别特异性的治疗策略。这一研究成果发表在Cancer Cell杂志上，为了更深入了解这项成果，生物通特联系了领导这一研究的MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学副教授梁晗（Han Liang），就读者感兴趣的问题请教了他。

癌症的个体差异
    在很多人看来，我和他所患的是同一种癌症，为何需要区别对待呢？现代生物学告诉我们，癌症具有显著的个体差异，是多因素、多个信号传导通路作用的结果，具有高度异质性，其发生、发展过程中涉及DNA水平、转录、转录后修饰及蛋白水平的多种变化，最终导致正常细胞发生表型转化，而这也是导致其恶性生长、远处转移、治疗反应等各异的主要因素。

   因此临床医学已经开始从分子水平解析癌症肿瘤的复杂性，肿瘤的治疗也越来越讲究“个性化”方案。这种个体化治疗就是指根据每个患者的遗传学背景或肿瘤组织的特定遗传学变异，对患者进行早期诊断、预后判断以及治疗方案决策等，也就是说由于个体遗传基因存在差异性，针对癌症的治疗方法及其效果也因人而异，不同类型的癌症患者需要选择适合的药物。

癌症的性别差异
   在各种个体差异中，性别差异是最有趣的研究话题之一，曾经有调查指出，近年来癌症的发病率急速飙升，而其中男性患癌几率要高于女性，但这些调查都是从表面现象进行分析，未能指出其背后的分子机制。

   来自MD安德森癌症中心的梁晗等人利用来自癌症基因组图谱（TCGA）的数据，发现一半以上经研究与癌症治疗临床实践有关联的基因，在某些癌症类型中显示出性别偏倚标记。

   “我们研究组这几年来一直致力于癌症基因组的比较分析，尤其是跨癌症类型的比较。而这些分析的主要目的是为理解肿瘤的分子基础，从而为精准癌症治疗提供有益的思路。随着TCGA项目的不断深入，我们发现目前的分子比较局限于癌症亚型之间。而男女性别的差异在很多种癌症的发病率，死亡率，和治疗效果都有很大的差异（甚至大于一些亚型的差异），而两者之间的分子差异的研究却少之又少，所以很自然的确立了这样一个课题，”梁晗博士指出。

   这项研究全面分析了男女性患者之间的分子差异，揭示出与不同的发病率和死亡率概况相关的两个性别效应群体，53%临床可操作基因显示性别偏倚标记。这些基因可为临床决定提供信息，可作为治疗靶点或生物标记物来帮助预测患者的生存或肿瘤反应。这是一个重要的研究发现，因为当前许多癌症类型的男性和女性患者通常都是按相似方式接受治疗，没有明确地考虑他们的性别。

性别差异的影响到底有多大？
   梁晗研究小组在患者群体中针对膀胱癌、结肠癌、肾癌、脑癌、直肠癌、甲状腺癌、肝癌、肺脏和急性髓性白血病等各种癌症分性别分析了30个或以上的样本的数据。他们寻找了包括体细胞突变、拷贝变异、蛋白质和基因表达及DNA甲基化在内的特殊分子数据。

   “从中我们发现男女病人的差异在不同癌症类型中有很大不同：有一些癌症，在各种分子分析中有差异的基因很少（几十个），我们把这类癌症类型就叫做性别弱效力组；而另一些癌症，在各种分子分析中有差异的基因很多（几千个），我们把这类癌症类型叫做性别强效力组，”梁晗博士解释道。

   当前的两性平等治疗可能适合于“弱效力”群体中的患者，而“强效力”群体中的观察结果具有临床意义。“就药物开发和实践来说，应对强性别效应群体给予特殊考虑。对于一个具有强性别偏倚标记物的治疗靶点，性别特异性的临床试验或许更有可能取得成功。由于一直以来未曾系统地调查过癌症预防与治疗性别差异这一基本问题，这一新信息至关重要。”

   了解哪些癌症的男女病人的分子层面是相似的或是有很大差异的对于癌症新药和治疗方案是很大意义的。“这个工作是对不同癌症中受性别的影响的基因的多寡进行了分析和分类，是这一课题的一次尝试。对于性别强效力癌症类型，比如肝癌，所涉及基因很多，所观察到的发病率的差别应该是多基因共同作用的结果。而这些差异背后的原因还有待一步研究，”梁晗博士说。

   而且研究组成员还发现性别偏倚可能在肿瘤形成过程中被放大，也就是说男女肿瘤之间分子差异比男女正常组织的差异更大。但他们也指出由于TCGA中正常组织的样本数比较少，因此这种差异也有可能是因为统计效力造成的，而且在早期阶段应该谨慎地解读观察结果，还需要进一步的研究努力来确定其他因素，包括肿瘤发生、性染色体和激素的相对贡献。

更多的意义
   这项研究在分子层面上对不同癌症类型男女患者的差别进行了全面的梳理，对癌症类型进行了分类。“对弱效力的癌症类型，对于性别差异对待可能意义不大；而对于强效力的癌症类型，对不同性别就应该有特别考虑。特别是当所用药物的靶点分子有很大性别差异，就要特别考虑。从这个意义讲，我们的工作对以性别为基础的癌症精准治疗提供了理论依据，明确了临床实施中的考虑重点和探索方向”，梁晗博士说。

   下一步，梁晗研究组还将进行更进一步的研究，如与年龄，种群等有关的其它差异因素。目前别的研究组也已经发表了年龄对癌症病人分子影响相关的一些文章。

   “我在博士和博士后的科研方向与癌症无关，这就给了我在独立建组的科研有了很大的空间。另一方面，癌症基因组学的竞争日益激烈，所以我就确立做一些比较新颖而重要的课题的思路，这样我们的科研在竞争中不会因为以前的基础处于一个相对劣势地位。

   在癌症的研究中，大多集中在编码基因上，我们就分析了非编码假基因的泛癌分析 ( Han and Yuan et al. Nature Communications 2014)；大家集中在DNA 突变分析，我们就分析了RNA 编辑的泛癌分析（Han and Diao et al. Cancer Cell 2015）；大家集中在癌症亚型的分子差异，我们就集中在男女病人的分子差异（Yuan and Liu et al. Cancer Cell 2016）。癌症是个复杂的疾病，其机理往往比较复杂，这样我们的工作对于全面理解癌症的分子机理有个比较大的贡献。”

了解梁晗研究组更多信息，请点击：
http://faculty.mdanderson.org/Liang_Han/Default.asp

作者简介：

 
Dr. Liang received Ph.D. training from the Quantitative and Computational Biology program (home department, Chemistry) at Princeton University, which provides graduate education in the interface of biology, the physical sciences, and computational science. His PhD thesis is about RNA informatics on translation termination and alternative splicing. As a postdoctoral researcher, Dr. Liang completed three years of research on computational and evolutionary genomics at the University of Chicago, where his research was about microRNA regulation and gene duplication. Currently, Dr. Liang's research interests include development of bioinformatics tools for better analyzing cancer genomic data, the pan-cancer genomic analysis, RNA editing, and the evolutionary process of cancer cells.

原文摘要：
Comprehensive Characterization of Molecular Differences in Cancer between Male and Female Patients
An individual's sex has been long recognized as a key factor affecting cancer incidence, prognosis, and treatment responses. However, the molecular basis for sex disparities in cancer remains poorly understood. We performed a comprehensive analysis of molecular differences between male and female patients in 13 cancer types of The Cancer Genome Atlas and revealed two sex-effect groups associated with distinct incidence and mortality profiles. One group contains a small number of sex-affected genes, whereas the other shows much more extensive sex-biased molecular signatures. Importantly, 53% of clinically actionable genes (60/114) show sex-biased signatures. Our study provides a systematic molecular-level understanding of sex effects in diverse cancers and suggests a pressing need to develop sex-specific therapeutic strategies in certain cancer types.