北京师范大学Cell子刊发表重要免疫成果

　　

生物通报道  来自北京师范大学、复旦大学的研究人员证实，组蛋白脱乙酰酶SIRT1负向调控了CD4+ 亚群效应T 细胞Th9细胞的分化。这一重要的研究成果发布在6月14日的《免疫》（Immunity）杂志上。

任职于北京师范大学和复旦大学的刘光伟（Guangwei Liu）研究员是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是免疫细胞的生物效应。曾获香港“求是”专项科研奖励基金以及“陈慰峰”优秀青年学者奖等奖励。

Magna ChIP™HiSens Kits表观遗传研究创新工具

2013年，刘光伟领导复旦大学的研究人员证实，SIRT1通过协调HIF1α依赖性的糖酵解，限定了肿瘤中的髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的功能和命运，这一研究发现在线发表在Cancer Research杂志上（复旦刘光伟研究员Cancer Res发表肿瘤免疫学新发现 ）。

2015年，刘光伟研究员与俄亥俄州立大学的Ruoning Wang合作，证实树突细胞SIRT1–HIF1α信号轴通过IL-12和TGF-β1编程了CD4+ T细胞的分化。这一研究发现发表在PNAS上（复旦刘光伟研究员PNAS发表免疫新文章 ）。

2016年，刘光伟研究员，与俄亥俄州立大学的Ruoning Wang，圣犹大儿童研究医院Douglas R. Green一起证实，促炎信号抑制了巨噬细胞增殖，并将巨噬细胞的代谢从依赖Myc转为依赖HIF1α。这一研究成果发布在1月25日的PNAS上（复旦大学刘光伟PNAS发表免疫新成果 ）。

CD4+ T细胞具有抗原识别特异性，是主要组织相容性复合物II类分子限制性T细胞。CD4+ T细胞受到抗原刺激而活化，活化后的效应T细胞根据产生细胞因子种类和生物学功能的不同，可以分为辅助性T细胞1型（Th1）、2型（Th2）和调节性T细胞（Treg）。Th1细胞主要产生γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素2（IL-2）和肿瘤坏死因子β（TNF-β），参与细胞免疫和迟发型超敏反应，在细胞免疫所引起的炎性反应中发挥作用。Th2型细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子，能协助和促进B细胞的增殖和分化，促进抗体产生，在寄生虫感染免疫以及变态反应的发生中起重要作用。

Th9细胞是近年发现的一类CD4+ 亚群效应T 细胞，在TGF-β和IL-4共同培养条件下由静息T细胞诱导产生，也可由TGF-β单独诱导Th2细胞分化而成，PU.1和干扰素调节因子4基因被认为是Th9细胞分化的特异转录因子。小鼠实验表明Th9细胞可大量分泌细胞因子IL-9和IL-10。但与小鼠不同的是，人Th9细胞不分泌IL-10。Th9细胞在过敏性疾病、抗寄生虫感染和自身免疫性疾病中起重要作用。Th9细胞亚群的发现为这些疾病的病因学及临床诊断治疗的研究找到了新的突破口。

SIRT1即沉默信息调节因子1，是依赖于NAD+的组蛋白脱乙酰酶，是sirtuin家族成员之一，主要通过组蛋白H1上赖氨酸残基K26脱乙酰化、组蛋白H3上赖氨酸残基K9脱乙酰化、组蛋白H4上赖氨酸残基K16脱乙酰化作用修饰组蛋白。SIRT1还能去乙酰化许多非组蛋白，与代谢综合征、基因组稳定性、肿瘤、神经退行性疾病的发生相关。

在这篇新文章中，研究人员调查了过敏性呼吸道炎症和癌性肿瘤中Th9细胞分化的潜在代谢机制。他们发现SIRT1负向调控了Th9细胞分化。在小鼠CD4+ T细胞中采用条件性删除方法或是在小鼠或人类T细胞中采用小干扰RNA(siRNA)诱导SIRT1缺陷均可提高IL-9生成，而异位表达SIRT1则可抑制IL-9生成。值得注意地是，SIRT1通过抑制Th9细胞分化，调控了抗肿瘤免疫和过敏性肺部炎症。通过mTOR- HIF1α激活糖酵解是Th9细胞分化的必要条件，由此赋予了对肿瘤的抵抗力并参与了过敏性呼吸道炎症。

这些研究结果确定了SIRT1-mTOR-HIF1α信号偶联糖酵解信号通路诱导Th9细胞分化的基本特征，表明了代谢重编程是一种潜在的免疫治疗方法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone Deacetylase SIRT1 Negatively Regulates the Differentiation of Interleukin-9-Producing CD4+ T Cells

Distinct metabolic programs support the differentiation of CD4+ T cells into separate functional subsets. In this study, we investigated metabolic mechanisms underlying the differentiation of IL-9-producing CD4+ T cells (Th9) in allergic airway inflammation and cancerous tumors. We found that histone deacetylase SIRT1 negatively regulated Th9 cell differentiation. A deficiency of SIRT1 induced by either conditional deletion in mouse CD4+ T cells or the use of small interfering RNA (siRNA) in mouse or human T cells increased IL-9 production, whereas ectopic SIRT1 expression inhibited it. Notably, SIRT1 inhibited Th9 cell differentiation that regulated anti-tumor immunity and allergic pulmonary inflammation. Glycolytic activation through the mTOR-hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α) was required for the differentiation of Th9 cells that conferred protection against tumors and is involved in allergic airway inflammation. Our results define the essential features of SIRT1-mTOR-HIF1α signaling-coupled glycolytic pathway in inducing Th9 cell differentiation, with implications for metabolic reprogramming as an immunotherapeutic approach.

作者简介：

刘光伟

复旦大学上海医学院免疫学系副主任、支部副书记、研究员、研究组长
 
学习与科研
2012.05-至今 ： 复旦大学上海医学院免疫学系 研究员/研究组长
2008.11-2012.05： 中国科学院动物研究所 副研究员
2007.11-2010.05： 美国St. Jude儿童研究医院免疫学系 博士后
2006.07-2008.11： 中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室 助研
2004.07-2006.07： 中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室 免疫学博士后
2001.04-2004.07： 吉林大学白求恩医学部 讲师
1999.09-2004.07： 吉林大学白求恩医学部 博士研究生
 
研究方向：免疫细胞生物效应
研究内容：通过研究免疫细胞生物效应及其分子机制，深入探讨天然免疫和适应性免疫调节规律，并试图阐明其在自身免疫病、感染性疾病、肿瘤和移植排斥反应中的致病机理及探讨其可能的免疫生物治疗方案。