Cell提出癌症免疫新疗法

　　

生物通报道  免疫系统的细胞可根据免疫反应过程中的功能及需要改变代谢。德国马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员正在搜寻导致这些代谢改变的信号，他们现在证实了线粒体的结构对于调控免疫细胞的代谢至关重要。此外，这项研究还描述了可以调整线粒体的形状来提高免疫细胞识别及破坏肿瘤细胞的能力。这些研究结果发布在6月9日的《细胞》（Cell）杂志上。

T细胞是可以识别并破坏病毒感染细胞或癌细胞的白细胞亚群。在过去的几年里，研究证实一些特异的代谢信号通路对于免疫细胞的命运至关重要。但目前仍不清楚哪些信号驱动了T细胞倾向一种特殊的代谢来建立它们的功能和分化。马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家们现在发现，线粒体的形态控制了T细胞代谢，进而可以调整它来提高抗肿瘤免疫。

我们都知道在免疫反应过程中T细胞会经历广泛的代谢改变。例如，为了发挥其功能，激活的T细胞必须从节约能量、支持静息和免疫监视的代谢状态，转换为支持T细胞生长和效应器功能的一种促合成和生物合成代谢状态。因此，激活的T细胞可以将它们的代谢转换为有氧酵解，提高它们对葡萄糖的消耗。然而，在癌症中，生长的肿瘤会与T细胞竞争不仅两者生存都需要，且T细胞介导有效的抗肿瘤反应也需要的葡萄糖和其他营养物质。近期的一些研究表明在不利的肿瘤环境中T细胞无法有效利用有氧酵解可能影响了肿瘤进展的结局。

如果感染或癌症被清除，大多数参与保护性反应的T细胞会死亡。然而，一个记忆T细胞亚群会持续存在，提供至关重要的长期保护（Immunity：首证免疫记忆干细胞假说 ）。记忆T细胞的代谢依赖于有效的脂肪酸氧化，这让它们做好了准备如果有感染或癌症重现能快速地做出响应。在这种情况下，无法利用脂肪可严重抑制记忆T细胞形成。

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“为了了解特异的代谢程序失败及损害T细胞功能的原因，我们不得不将焦点放在指导代谢编程的信号机制上，”论文的资深作者、马克思普朗克研究所所长Erika Pearce说。

她的研究小组将焦点放在了线粒体的作用上。“细胞的发电所”，这种说法描述出了线粒体的主要功能，这些细胞器释放出来自营养物质的能量，充当了代谢活动的重要枢纽（Cell子刊：线粒体是如何演化的？ ）。

随着细胞能量需求的改变除了线粒体的数量随之增加或下降，这些细胞器还呈现出截然不同的形状和大小。线粒体可以分散的、碎片实体存在，或存在于一个长管状网络中。在当前的Cell研究中，科学家们证实线粒体的形态和组织是T细胞特征性代谢表型的基础。

研究的第一作者Michael Buck说：“我们发现激活的效应器T细胞具有分裂的线粒体，而记忆T细胞维持它们的线粒体于融合网络中。”为了测试线粒体结构是否控制了代谢程序，因而调控了T细胞反应，该研究小组利用了不同药物来迫使激活T细胞中线粒体融合。

Erika Pearce 说：“我们的数据表明，操控线粒体结构可造成深远的后果，影响代谢及最终细胞的分化。”科学家们看到在激活T细胞中融合促进了采纳记忆T细胞特征。处理细胞获得了更长的寿命及控制肿瘤生长的能力。同时，促进融合事件重塑了T细胞中的线粒体，作为一种信号驱动诱导了有氧酵解，这是激活T细胞特征性的代谢程序。

这些新研究结果为未来的研究打开了许多令人兴奋的途径。作者们想象，提出的这一控制T细胞中不同代谢程序的信号传导机制或许是对抗人类疾病疗法的一个靶点。Erika Pearce说：“T细胞中正确的代谢编程对于有效的免疫反应非常重要。用一些药物靶向线粒体结构和组织似乎是控制代谢信号通路一个有前景的因素。”Michael Buck补充说：“认识到T细胞中代谢的作用，人们可以考虑靶向这些代谢来阻止不利肿瘤环境中的T细胞功能障碍（Science发布癌症免疫新疗法：借来的抗癌武器），或用适合的、更好的制备T细胞来生成更有效的癌症免疫疗法。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mitochondrial Dynamics Controls T Cell Fate through Metabolic Programming

Activated effector T (TE) cells augment anabolic pathways of metabolism, such as aerobic glycolysis, while memory T (TM) cells engage catabolic pathways, like fatty acid oxidation (FAO). However, signals that drive these differences remain unclear. Mitochondria are metabolic organelles that actively transform their ultrastructure. Therefore, we questioned whether mitochondrial dynamics controls T cell metabolism. We show that TE cells have punctate mitochondria, while TM cells maintain fused networks. The fusion protein Opa1 is required for TM, but not TE cells after infection, and enforcing fusion in TE cells imposes TM cell characteristics and enhances antitumor function. Our data suggest that, by altering cristae morphology, fusion in TM cells configures electron transport chain (ETC) complex associations favoring oxidative phosphorylation (OXPHOS) and FAO, while fission in TE cells leads to cristae expansion, reducing ETC efficiency and promoting aerobic glycolysis. Thus, mitochondrial remodeling is a signaling mechanism that instructs T cell metabolic programming.