Cell转化医学：PCSK9 抑制剂

PCSK9 抑制剂是什么？简而言之，这是一种未来也许能帮助你摆脱动脉粥样硬化性心血管疾病的新型药物。最新一期（5月19日）Cell杂志“转化医学”（Bench to Bedside）栏目特别介绍了这类抑制剂，指出目前两种单克隆抗体PCSK9抑制剂类药物：Alirocumab 和 evolocumab 能增加细胞表面低密度脂蛋白LDL……

　　

生物通报道：PCSK9 抑制剂是什么？简而言之，这是一种未来也许能帮助你摆脱动脉粥样硬化性心血管疾病的新型药物。2006年发表在NEJM（新英格兰医学杂志）上的一篇文章指出，参与研究的志愿者PCSK9基因发生突变，这种突变可以使坏胆固醇降低3.2%-28%，使心脏疾病发生的危险性降低47%-88%。相比之下，用来降低胆固醇的他汀类药丸（如立普妥和舒降之）只能将心脏病发作的危险性降低大约1/3。

由此PCSK9抑制剂成为了越来越受瞩目的降脂类药物，最新一期（5月19日）Cell杂志“转化医学”（Bench to Bedside）栏目特别介绍了这类抑制剂，指出目前两种单克隆抗体PCSK9抑制剂类药物：Alirocumab 和 evolocumab 能增加细胞表面低密度脂蛋白LDL受体数量，同时减少血浆中低密度脂蛋白胆固醇。这两种治疗方法都已获批，用于降低引发动脉粥样硬化性心血管疾病的LDL胆固醇。

PCSK9蛋白

前蛋白转化酶枯草溶菌素9( proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9) 又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1( neural apoptosis-regulated convertase 1，NAＲC-1)，属于前蛋白转化酶家族( PC) 蛋白酶K亚家族，主要在人肝脏细胞，小肠和肾中表达。

人类PCSK9基因位于1号染色体的短臂上，2003年，Abifadel等人发现PCSK9基因与常染色体显性遗传性高胆固醇血症的发生相关，其后越来越的发现提示我们，抑制PCSK9功能是一种降低LDL水平的有效方法。为此不少科学家尝试进行了实验，如上文提到的NEJM上发表的成果，还有研究人员对PCSK9进行功能缺失性研究，发现敲除PCSK9基因能降低血浆中低密度脂蛋白的水平。

其背后的机理解释，科学家们认为PCSK9蛋白能结合LDL受体，从而使LDL受体发生特异性降解，LDL受体将不能发挥其应有的功能。因此，PCSK9蛋白越多，低密度脂蛋白受体也被破坏得越多。

更重要的是，部分患者因为发生突变PCSK9丧失功能后他们发生心血管病的风险明显降低。据研究人员推测，这是因为PCSK9丧失功能后LDL受体几乎不被破坏，从而能发挥转运低密度脂蛋白胆固醇的功能，降低低密度脂蛋白的表达水平，从而减少心血管事件的发生。

PCSK9抑制剂

制药公司当然不会放弃这块蛋糕，以安进、赛诺菲和辉瑞为首的几家制药公司都在以这种科学发现为依据，力图开发出相应的新药。

（目前正在研究的PCSK9抑制剂类药物，表格来自“PCSK9抑制剂的研究进展”）

目前市场上的降脂药主要是立普妥等他汀类药物，其机理是阻断人体在肝脏部位产生坏胆固醇时所需要的一种酶。PCSK9抑制剂类药物的优势在于更加方便，也可以用于对他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者。

2015年，美国FDA接受赛诺菲强效胆固醇药物 Alirocumab 的上市申请，这种药物临床试验显示，可以治疗早期治疗无反应的患者，甚至在服用辉瑞的Lipitor等他汀类药物后，血液胆固醇含量也都没有明显降低的患者。药物最主要的副作用是头痛、恶心、上呼吸道感染和疲劳。

Evolocumab（Repatha）则于同年获得批准在欧洲上市，这种药物是Amgen公司研发的人源单克隆抗体，其临床实验结果显示，evolocumab可使LDL-C 水平降低53%-56%，比ezetimibe高37%-39%，且肌肉的不良反应更低，出现最常见的不良事件包括头痛、腹泻、恶心和尿路感染。

除了单克隆抗体外，反义寡核苷酸类PCSK9抑制剂，干扰小核糖核酸，模拟抗体蛋白药等也受到不少关注，也许未来这种从基础研究实验室发展到临床的药物有望成为革命性降脂药物。

（生物通：张迪）

原文摘要：

PCSK9 Inhibitors

Alirocumab and evolocumab are monoclonal antibodies that block proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), a circulating protein that degrades low-density lipoprotein (LDL) receptors. These therapies increase LDL receptors on the cell surface and reduce plasma LDL cholesterol. Both therapies are approved to lower LDL cholesterol, a causative agent for atherosclerotic cardiovascular disease.