曹雪涛院士、王青青教授Nature子刊发布免疫新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学、中国医学科学院、第二军医大学等机构的研究人员证实，甲基转移酶Dnmt3a上调HDAC9使得TBK1激酶脱乙酰化激活了天然免疫。这一重要的免疫发现发布在5月30日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士和浙江大学免疫学研究所副所长王青青(Qingqing Wang)教授是这篇论文的共同通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。王青青教授师从曹雪涛院士，近年来共发表学术论文80余篇。

DNA甲基化是目前最重要、也是研究得最清楚的表观遗传修饰形式之一，是由DNA甲基转移酶（DNMT）催化完成。在哺乳动物中，现已鉴定出3种具有甲基转移酶活性的酶类，分别为维持甲基化作用的DNMT1与负责从头甲基化作用的DNMT3A、3B。

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哺乳动物DNMT3A蛋白由912个氨基酸组成，参与其翻译合成的mRNA长度约为4.3 kb。DNMT3A蛋白的结构主要由起调节作用的N端与起催化作用的C端组成。其中，其N端的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(PWWP)区域可与染色质相互作用，因而DNMT3A蛋白的调节区域可结合多种转录抑制物，如辅抑制物RP58，致癌因子PML-RAR或异染色质蛋白(HP)1B。DNMT3A蛋白亦可与DNMT1相互作用，活化组蛋白去乙酰化酶(HDAC)1，从而使组蛋白脱乙酰化及基因转录抑制。NMT3A基因突变可导致细胞基因组DNA异常甲基化，包括基因组DNA总体甲基化水平减低及部分基因启动子区CpG岛甲基化水平增高状态。因此，DNMT3A成为了近年表观遗传学机制研究的重要分子。

2014年，来自Margaret公主癌症中心的癌症研究人员，发现前白血病干细胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引发急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治疗、触发AML患者疾病复发的罪魁祸首。在大约25%的AML患者中DNMT3a基因突变导致了前白血病干细胞形成（癌症干细胞之父Nature揭示白血病复发的根源）。

2014年，来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员揭示出了，从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3A激活的机制。研究结果发表在11月10日的Nature杂志上。揭示出了DNA甲基化的另一个调控层面，确定了DNMT3A主要是当存在未甲基化的H3K4时在适当的靶位点被激活，并强有力地证实了在整个哺乳动物基因组中H3K4me3与DNA甲基化之间的负相关性（复旦大学发表Nature表观遗传学新文章 ）。

2015年，上海交通大学医学院瑞金医院的陈赛娟院士在其发表的综述文章中指出，尽管DNMT3A突变有可能只是将造血干细胞转变为了pre-LSCs，而未造成完全成熟的白血病，这一驱动突变似乎从AML发病到复发持续地发挥功能。因此，在AML中鉴别并靶向DNMT3A突变一类的白血病前期突变，是治疗AML及减少复发风险的一种有前景的策略（陈赛娟院士新文章：白血病的治疗新策略 ）。

在这篇新文章中，曹雪涛院士、王青青教授及合著作者们指出近来研究发现Dnmt3a在终末分化的巨噬细胞中高水平表达，但却仍不清楚它在天然免疫中所起的作用。在这里研究人员证实Dnmt3a缺陷可选择性损害模式识别受体(PRRs)触发的I型干扰素生成，但却不会影响促炎细胞因子TNF和IL-6。Dnmt3a缺陷小鼠显示对病毒攻击的敏感性增强。Dnmt3a没有直接调控I型干扰素的编码基因转录；它通过一种表观遗传机制维持组蛋白脱乙酰酶HDAC9的高水平表达来提高了I型干扰素生成。转而，HDAC9直接维持了关键PRR信号分子TBK1的脱乙酰化状态，提高了它的酶活性。

新研究揭示出了表观遗传修饰与翻译后修饰之间的串扰调控PRR信号，激活抗病毒天然免疫反应的新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Methyltransferase Dnmt3a upregulates HDAC9 to deacetylate the kinase TBK1 for activation of antiviral innate immunity

The DNA methyltransferase Dnmt3a has high expression in terminally differentiated macrophages; however, its role in innate immunity remains unknown. Here we report that deficiency in Dnmt3a selectively impaired the production of type I interferons triggered by pattern-recognition receptors (PRRs), but not that of the proinflammatory cytokines TNF and IL-6. Dnmt3a-deficient mice exhibited enhanced susceptibility to viral challenge. Dnmt3a did not directly regulate the transcription of genes encoding type I interferons; instead, it increased the production of type I interferons through an epigenetic mechanism by maintaining high expression of the histone deacetylase HDAC9. In turn, HDAC9 directly maintained the deacetylation status of the key PRR signaling molecule TBK1 and enhanced its kinase activity. Our data add mechanistic insight into the crosstalk between epigenetic modifications and post-translational modifications in the regulation of PRR signaling and activation of antiviral innate immune responses.

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。

王青青

浙江大学免疫学研究所副所长，基础医学院副院长，教授，博士生导师。
  
1971年12月出生，1989-1994年浙江医科大学临床医学系获学士学位，1994-2000年免试攻读浙江大学肿瘤研究所研究生，师从余海教授和曹雪涛院士，获肿瘤学博士学位，学位论文获2003年度“全国百篇优秀博士论文”，毕业后留校在浙江大学免疫学研究所工作。1999.12-2002.2 在第二军医大学免疫学研究所进行合作研究，2005.12-2007.1 美国杜克大学医学中心任  Research Associate，2008.12-2009.3 美国耶鲁大学  Visiting professor。作为负责人承担了国家重点基础研究发展计划（973计划，首席科学家）、国家自然科学基金等多项国家和省部级项目。近年来共发表学术论文80余篇，包括在SCI收录的国际期刊发表50余篇，其中以第一或通讯作者在J Immunol，J Biol Chem，Chem Commun，Gene Ther等发表20余篇，以合作者身份在Cell, Immunity等发表论文，成果获浙江省科技进步二等奖2项，并申报7项国家发明专利（第一发明人3项获授权）。入选“教育部新世纪优秀人才计划”、浙江省“151”人才工程、浙江省卫生高层次创新人才，并曾获第七届浙江省青年科技奖、中国免疫学会青年学者奖等荣誉。

工作研究领域
研究兴趣： 1. 恶性肿瘤免疫逃逸和转移的机制； 2. 恶性肿瘤的免疫基因治疗； 3. 免疫细胞分化发育和功能的表观调控机制。