华中科技大学Nature子刊发现抑癌miRNA

　　

生物通报道   来自华中科技大学、同济大学医学院等机构的研究人员证实，miR-424(322)通过阻断PD-L1免疫检查点激活T细胞免疫反应逆转了化疗耐药。这一研究发现发布在5月5日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。华中科技大学的谌科(Ke Chen)是这篇论文的通讯作者。

卵巢上皮性癌（EOC）是罹患妇科恶性肿瘤女性的主要死亡原因。尽管当前给予了患者综合治疗，总体预后仍然较差。75%以上确诊卵巢上皮癌的患者都处于疾病晚期，5年生存率<30%。化疗是最有效及常用的卵巢癌疗法之一。然而，化疗耐药的形成限制了它在卵巢癌患者中的临床应用。

免疫系统可以发挥肿瘤抑制作用破坏形成的肿瘤或限制肿瘤扩张。但肿瘤细胞可以逃避免疫细胞的监视。肿瘤免疫逃逸被视作是癌症发生和发展的一个重要标志。PD-1和CTLA-4是在T细胞膜上表达的免疫调节受体。结合PD-1受体的PD-L1表达于肿瘤细胞和/或巨噬细胞中，结合CTLA-4受体的CD80则表达于树突状细胞（DCs）中。PD-L1/PD-1和CD80/CTLA-4互作限制了CD8+细胞毒性T淋巴细胞增殖及存活，影响了肿瘤浸润T细胞的功能，在癌症患者中抑制免疫系统，引起外周免疫耐受。

免疫检查点阻断抑制性免疫受体PD-1和CTLA-4及免疫配体PD-L1已成为了几种晚期癌症有前景的治疗策略。近期的研究证实，一些化学预防药物可以上调癌细胞中的PD-L1表达，由此降低癌细胞特异性T细胞活性促进免疫逃逸。这些研究结果表明在卵巢癌中化疗与免疫耐受之间存在潜在的关联。

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在这篇新文章中研究人员证实，在化疗耐药的卵巢癌中miR-424(322)调控了PD-L1/PD-1和CD80/CTLA-4信号通路。miR-424(322)与PD-L1、PD-1、CD80 和CTLA-4表达呈负相关。肿瘤中高水平的miR-424(322)与卵巢癌患者无进展生存率呈正相关。
 
机制研究证实miR-424(322)通过直接结合3′非翻译区抑制了PD-L1 和CD80表达。恢复miR-424(322)表达伴随阻断PD-L1免疫检查点可以逆转化疗耐药。化疗和免疫治疗的这种协同效应与功能性细胞毒性CD8+ T细胞的增殖，骨髓源性抑制细胞和调节性T细胞的抑制相关。

这些研究结果揭示出了，PD-L1和化疗耐药通过microRNA调控级联反应彼此之间的生物学和功能性互作。

尽管卵巢癌患者对于肿瘤细胞减灭术及铂类药物化疗的最初临床反应通常不错，然而由于耐药肿瘤复发及转移非常常见，患者往往死于她们的疾病。一些针对卵巢癌化疗耐药的研究一直将焦点放在癌症遗传变异、凋亡和药物代谢上。但目前尚不清楚效应CD8+ T细胞在耐药中是否发挥作用及其相关的机制。来自密歇根大学医学院的一项研究揭示，在卵巢癌中效应T细胞破坏了基质介导的化疗耐药。这一研究发现发布在2016年4月28日的Cell杂志上（著名华人科学家邹伟平Cell发表癌症新成果）。

2015年11月26日的Nature杂志刊登了英国科学作者David Holmes的两篇文章，在这两篇文章中Holmes为我们详细介绍了最常见的妇科癌症——卵巢癌的发病、诊断、治疗、铂类化疗耐药及一些有前景的实验疗法等等相关的内容（两篇Nature文章：关注卵巢癌 ）。

来自威尔康奈尔医学院的科学家们报告称，他们发现卵巢癌关闭了作为对抗致命癌症第一道防线的免疫系统细胞。一种修复这些细胞抗病能力的治疗方法有可能提供了一个攻击这种癌症的强大新策略。这项研究发布在2015年6月11日的Cell杂志上（Cell：阻断致命癌症的免疫逃逸之路）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

miR-424(322) reverses chemoresistance via T-cell immune response activation by blocking the PD-L1 immune checkpoint

Immune checkpoint blockade of the inhibitory immune receptors PD-L1, PD-1 and CTLA-4 has emerged as a successful treatment strategy for several advanced cancers. Here we demonstrate that miR-424(322) regulates the PD-L1/PD-1 and CD80/CTLA-4 pathways in chemoresistant ovarian cancer. miR-424(322) is inversely correlated with PD-L1, PD-1, CD80 and CTLA-4 expression. High levels of miR-424(322) in the tumours are positively correlated with the progression-free survival of ovarian cancer patients. Mechanistic investigations demonstrated that miR-424(322) inhibited PD-L1 and CD80 expression through direct binding to the 3′-untranslated region. Restoration of miR-424(322) expression reverses chemoresistance, which is accompanied by blockage of the PD-L1 immune checkpoint. The synergistic effect of chemotherapy and immunotherapy is associated with the proliferation of functional cytotoxic CD8+ T cells and the inhibition of myeloid-derived suppressive cells and regulatory T cells. Collectively, our data suggest a biological and functional interaction between PD-L1 and chemoresistance through the microRNA regulatory cascade.