林东昕院士Nature Genetics揭示抑癌lincRNA

　　

生物通报道  中国医学科学院北京协和医学院的研究人员在新研究中揭示，在基因间长链非编码RNA (lincRNA) LINC00673中的一个胰腺癌风险变异为miR-1231构建了一个结合位点，干扰了PTPN11降解。这一重要的研究发现发布在5月23日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

中国医学科学院的林东昕（Dongxin Lin）院士以及吴晨（Chen Wu）博士是这篇论文的共同通讯作者。林东昕院士的主要学术贡献包括揭示并阐明我国食管癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤的易感基因及基因-环境交互作用、遗传变异对肿瘤放化疗疗效及预后的影响。已在Nature Genetics等期刊发表科学论文237篇。

2007年，林东昕教授领导的一个研究项目确定出了一个与患癌症风险相关的CASP8基因变异。这项研究的相关论文发表在Nature Genetics杂志上(林东昕小组《自然》子刊文章确定癌症风险基因变异)。2014年8月，林东昕教授与新乡医学院的王立东教授以及美国国立卫生研究院的Philip R Taylor合作，针对3项中国人群食管鳞状细胞癌(ESCC)全基因组关联（GWAS）研究进行了联合分析，结果发表在Nature Genetics杂志上(林东昕院士等Nature子刊发表癌症GWAS研究新成果 )。2014年9月，林东昕院士以及吴晨博士领导研究人员，通过基因组关联研究鉴别出了中国人群喉鳞状细胞（LSCC）的三个易感位点。相关论文再度发表在Nature Genetics杂志上(林东昕院士Nature子刊再发GWAS研究新成果)。

在过去的十年里，科学家们已发布了1300多项全基因组关联研究（GWAS），发现了近6,500个与疾病或性状相关的基因位点。然而，其中只有7%的位点定位在蛋白质编码区域，而剩余的93%均定位在非编码区域。蛋白质编码区域的种系突变常常是极其有害或致命的，不可能让携带者生存至癌症发生；而调控区域的突变可以细胞类型或组织特异性方式造成基因表达的微小变化，有可能在携带者的预期生命期限内赋予了癌症易感性。

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LincRNAs是一类长度大于200 nt的非编码转录物，是人类非编码转录组中最大的子类。越来越多的证据表明，lincRNAs参与了广泛的细胞过程，包括调控表观遗传标记和基因表达，及胚胎干细胞多能性的维持及分化。与lincRNAs具有广泛生物学作用相一致，一些研究表明包括癌症在内的许多人类疾病与lincRNAs表达和功能异常有关联。

GWAS鉴别的许多位点都定位在lincRNAs编码区域，表明lincRNAs遗传变异有可能在癌症等疾病的易感性方面起重要作用。因此，发现这样的位点及阐明它们的生物学功能，对于认识癌症的病因学，推动开发出筛查、预防和治疗癌症的新方法具有重要的意义。

在这篇新文章中，研究人员采用全基因组关联分析和功能分析，鉴别出了基因间长链非编码RNA (lincRNA) LINC00673是一个潜在的肿瘤抑制子，它的种系变异与胰腺癌风险相关。LINC00673能够增强PTPN11与E3泛素连接酶PRPF19之间的互作，通过泛素化作用促进PTPN11降解，减少SRC–ERK致癌信号，促进激活STAT1依赖性的抗肿瘤反应。LINC00673 4号外显子rs11655237处发生G>A改变为miR-1231结合构建了一个靶位点，可以一种等位基因特异性方式减小LINC00673的影响，由此赋予对肿瘤形成的易感性。

这些研究结果阐明了LINC00673在维持细胞稳态中所起的重要作用，以及它的种系变异赋予胰腺癌易感性的分子机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pancreatic cancer risk variant in LINC00673 creates a miR-1231 binding site and interferes with PTPN11 degradation

Genome-wide association studies have identified several loci associated with pancreatic cancer risk; however, the mechanisms by which genetic factors influence the development of sporadic pancreatic cancer remain largely unknown. Here, by using genome-wide association analysis and functional characterization, we identify a long intergenic noncoding RNA (lincRNA), LINC00673, as a potential tumor suppressor whose germline variation is associated with pancreatic cancer risk. LINC00673 is able to reinforce the interaction of PTPN11 with PRPF19, an E3 ubiquitin ligase, and promote PTPN11 degradation through ubiquitination, which causes diminished SRC–ERK oncogenic signaling and enhanced activation of the STAT1-dependent antitumor response. A G>A change at rs11655237 in exon 4 of LINC00673 creates a target site for miR-1231 binding, which diminishes the effect of LINC00673 in an allele-specific manner and thus confers susceptibility to tumorigenesis. These findings shed new light on the important role of LINC00673 in maintaining cell homeostasis and how its germline variation might confer susceptibility to pancreatic cancer.

作者简介：

林东昕

肿瘤遗传学及分子流行病学家。福建省福州市人。1980年毕业于上海第一医学院，1986年毕业于北京医科大学研究生院获医学硕士学位。1988-1994年在法国里昂WHO国际癌症研究中心（IARC）和美国国家毒理学研究中心学习和工作。现任中国医学科学院北京协和医学院教授，肿瘤医院肿瘤病因及癌变研究室主任，兼任中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会主任委员。
 
科研领域为恶性肿瘤发生发展的分子机制及其遗传易感性，主要学术贡献是揭示并阐明我国食管癌、胰腺癌、肺癌等肿瘤的易感基因及基因-环境交互作用、基因组变异对肿瘤放化疗疗效及预后的影响。已在Nature Genetics等期刊发表科学论文237篇，共被同行引用10000余次，h指数61。曾获国家自然科学奖二等奖（2次）、国家科技进步奖一等奖、国家科技进步奖二等奖和教育部自然科学奖一等奖等。
 
2013年当选中国工程院院士。

吴晨

2013年在哈佛大学公共卫生学院做博士后研究，目前是中国遗传学会青年委员会委员、中国抗癌协会肿瘤病因专业委员会青年委员和众多重要学术期刊的审稿专家。她重要从事食管癌、胰腺癌、喉癌等恶性肿瘤的遗传学研究，在揭示肿瘤易感基因、基因-环境交互作用、遗传变异与患者预后差异方面取得突出成绩，研究成果获国内外同行广泛关注和好评。