北大云彩红教授Cell质疑研究前论

　　

生物通报道  来自北京大学医学部、意大利Regina Elena国家癌症研究所的研究人员在5月19日的《细胞》（Cell）杂志上发表文章，对2010年波恩莱茵弗里德里希•威廉大学Michael Famulok课题组发表在Cell杂志上的一项研究提出了质疑，指出缺乏证据表明CYTH2/ARNO是EGFR的直接胞内激活因子。

北京大学医学部的云彩红（Cai-Hong Yun）教授，及意大利Regina Elena国家癌症研究所的Oreste Segatto是这篇论文的共同通讯作者。云彩红教授主要从事结构生物学和结构药理学/三维结构指导理性药物设计研究，研究兴趣集中于肿瘤发病机理、耐药机理和靶向性抗癌药物的研发。

EGFR通过生成定义强度和持续时间的强劲信号，指导了一些复杂的细胞程序。为了保持信号的一致性及保护细胞抵制不衰减信号引起的致癌风险，严密控制EGFR至关重要（复旦大学特聘教授Cancer Cell：致力攻克致命癌症 ，陈俊杰教授Cell子刊发表癌症新成果，华人学者Cancer Cell揭示癌症代谢新机制  ）。在这一框架中，EGFR依赖于配体从失活状态转换至催化活性状态被认为是一个关键的控制步骤。

在缺乏配体的情况下，EGFR会采用一种默认的自抑制构象，EGF结合和随后EGFR二聚体稳定化则能解除这一构象。通过在并列的EGFR 酪氨酸激酶结构域（TKDs）之间形成不对称二聚体，这些结构转变导致了TKD的变构激活。随后通过转磷酸化定位于二聚化受体COOH尾上的Tyr残基启动了下游信号。因此，实际上是配体：受体结合动力学和受体二聚化引起的构象改变驱动了EGFR激活。

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Famulok课题组2010年发表在Cell杂志上的研究扩展了这一模型，提出了由cytohesins实现的细胞内EGFR调控的一个新层次。通过将工作焦点放在ARNO上，Famulok领导研究人员证实抑制cytohesins可减少ErbB受体自磷酸化及信号传导，而过表达cytohesins可刺激受体激活。Famulok等人通过各向异性显微镜检测EGFR构象及无细胞重建cytohesins依赖性的受体自磷酸化，提出cytohesins促进了二聚化受体胞内结构域(EGFR-ICD)中的构象重排。与cytohesins在ErbB受体信号中发挥突出作用这一结果相一致，Famulok等发现在人类肺腺癌中cytohesins过表达与EGF信号通路激活有关联。在体内外化学抑制cytohesins可导致EGFR依赖性肺癌细胞增殖减少。由此，他们确立了cytohesins是EGFR的一个致癌修饰因子，和对致癌EGFR信号上瘾的肿瘤的潜在治疗靶点。

在最新的Cell文章中，云彩红和合著作者们报告称他们并未观察到ARNO显著调控了EGFR的活性。在HeLa细胞和无细胞重建条件下他们均无法复制出这些效应。由此，他们对ARNO是EGFR催化活性强大修饰因子这一研究结论提出了质疑。

Famulok课题组当即做出反应，对这项研究进行了重复试验。Famulok表示，尽管他们再度观察到了ARNO促进了细胞EGFR自磷酸化，及ARNO与EGFR部分共定位于HeLa细胞的质膜上。他们确实无法复制出无细胞重建系统中表明ARNO-Sec7直接刺激了EGFR-ICD自磷酸化的数据。实验数据不再支持ARNO与EGFR-ICD直接互作促进了受体激活这一结论。为此，Famulok课题组决定撤回这篇论文，并在同一期的Cell杂志上发表了撤稿声明。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lack of Evidence that CYTH2/ARNO Functions as a Direct Intracellular EGFR Activator.cell.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.009

RETRACTED: Cytohesins Are Cytoplasmic ErbB Receptor Activator.Cell.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.09.011

Cytohesins are cytoplasmic ErbB receptor activators.Cell. 2010 Oct 15;143(2):201-11. doi: 10.1016/j.cell.2010.09.011.

作者简介：

云彩红

北京大学系统生物医学研究所研究员、北京大学基础医学院生物物理系教授、博士导师

研究方向：
结构生物学/生物大分子x-射线晶体学；
重要生物大分子的结构、功能和调控机理研究；
基于三维结构的合理药物设计。

学习经历：
1993年-1997年 四川大学，获理学学士学位；
1998年-2004年 中国科学院生物物理研究所，获理学博士学位

工作经历：
2004年-2010年 美国哈佛大学医学院生物化学与分子药学系&Dana-Farber癌症研究所，博士后
2010年-2011年 美国哈佛大学医学院，研究科学家（Research Scientist）
2011年-今 北京大学，教授、研究员、博士导师

课题：
1.组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰调控分子机制的研究
2.ErbB信号传递通路蛋白质磷酸化修饰所涉及的复合物的结构与调控机制研究
3.ErbB-RAS信号通路致癌性和耐药性突变体研究
ErbB-RAS信号传递通路突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌发病的常见病因。研究这些突变体将有助于我们认识此类癌症发生的分子机制，并研发相应的靶向性药物来治疗此类疾病。我们将对ErbB-RAS信号通路致癌性和耐药性突变体进行酶学、结构生物学和三维结构指导的合理药物设计研究，阐明特定类型突变导致肿瘤耐药的分子机理和发现可以克服它们的新药前体。