癌症免疫疗法最新进展：免疫检查点阻断

　　

生物通报道：高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。同时测序也可以用于确定免疫组库，实时，高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增和细胞群体浓度。

免疫检查点阻断（Checkpoint Inhibitors）

免疫检查点阻断（immune chenkpoint therapy）癌症疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。

Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61.

目前，免疫检查点阻断疗法已经加入了由手术，放疗，化疗，靶向治疗等组成的"抗癌大军"中。由FDA批准的三种免疫疗法药物中，一种是特异性结合T细胞表面CTLA-4受体的抗体类药物，叫做ipilimumab，于2011年得到批准。另外两种是特异性结合T细胞表面PD-1受体的抗体类药物，分别叫做pembrolizumab与nivolumab，于2014年得到批准。

以上这几种药物并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞类间接杀伤肿瘤细胞；另外，它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质，而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。具体来讲，在一小部分特定的癌症类型中，CTLA-4抗体类药物已经能够有效延长患者寿命长达十年。

Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015;161(2):205-214.

在过去30年里研究者已经阐明了许多参与癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多可以诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺陷的靶向药物被证明在很多患者的初期治疗中是有作用的，然而耐药性随之而来，因为肿瘤拥有多种基因组缺失，其就可以帮助肿瘤细胞在药物疗法后产生一种耐药性。

来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表示，利用免于免疫系统攻击癌症的药物同基因组靶向疗法相结合或许可以更好地帮助治疗癌症患者。

研究者指出，多种基因组靶向疗法的结合被证实可以有效抑制癌症，然而很多数据又显示，肿瘤基因组的多样性或许会打败许多组合疗法，而且随着不同药物对患者的施用也会增加更大的副作用。

靶向疗法或许可以扮演一种有效的癌症疫苗，其可以杀灭肿瘤细胞并且释放T细胞最喜爱的靶向抗原来对癌细胞实施打击。研究者的I期试验是将免疫检查点封锁药物同两种靶向疗法相结合，而后期研究者并没有足够的时间来确定个体的生存影响及机体反应的持久性。而在两项临床试验中，研究者将易普利姆玛同两种不同的BRAF抑制剂相结合来阐明联合疗法在治疗黑色素瘤中的作用，在其中一种疗法中肝脏的毒性导致试验终止，而另一种组合疗法随着试验的进行也表现出了较好的耐受性。

Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair def ciency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.

启动免疫系统的新型PD-1相关抗癌药物对恶性黑色素瘤和肺癌取得了理想的临床效果，挽救了大量癌症患者的生命，但是这种药物对大肠癌没有效果。不过有一例大肠癌患者出现例外，2007年经过这种药物治疗后，转移性大肠癌肿瘤神奇消失，这引起科学家的极大兴趣。科学家们怀疑这种神奇效果可能是因为该患者肿瘤细胞的基因突变数量巨大。而这一小型临床研究提示，过去曾经认为对这种抗癌药物无效的肿瘤类型，只要存在DNA错配修复缺失，使用这种药物就可以取得理想的治疗效果。这意味着这种药物能对3-4%的癌患者产生效果。

研究人员在大肠癌和其他类型癌患者肿瘤组织中查找存在DNA错配修复基因突变的目标，这些患者因为对其他治疗无效而中断了治疗。然后他们将48名患者分成2组，1组存在这种基因突变，另1组不存在这种突变。全部患者都给予PD-1抑制剂pembrolizumab (Keytruda)治疗2周。

结果令人鼓舞，那些存在这种突变的患者大部分对治疗产生了非常好的反应，而没有这种突变的患者反应很少。25个缺乏这种突变的大肠癌患者中，没有一个有明显效果。存在这种突变的13个大肠癌患者中，8个发现肿瘤缩小，4个稳定，只有1个恶化。部分患者1年后仍然存活，而无反应的患者平均生存时间为7.6月。10名存在这种突变非大肠癌患者，包括胰腺、前列腺和子宫癌，7名肿瘤缩小或稳定，另外3名恶化。

未完待续……

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（生物通）