南开大学Cell子刊发布表观遗传新文章

　　

生物通报道   来自南开大学、中科院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所等机构的研究人员证实，Tet酶调控了小鼠胚胎干细胞（ESCs）的端粒维持及染色体稳定。这一研究发现发布在5月12日的《Cell Reports》杂志上。

论文的通讯作者是南开大学教授，博士生导师，教育部“****”奖励计划特聘教授刘林（Lin Liu）。刘教授主要在发育生物学和生殖生物技术领域，尤其是在最终能造福人类健康的胚胎工程和再生医学领域，进行基础科学及生物医学应用方面的研究。

2014年，刘林教授和密歇根大学医学中心的Jie Xu合作，通过深入研究成功从端粒酶缺陷细胞生成了小鼠ntESC。端粒酶单倍不足的小鼠细胞（Terc+/−）中端粒比较短。研究人员发现，这种短端粒在重编程后的ntESC中得到了有效延长。四倍体补偿实验表明，源自Terc+/−细胞的ntESC获得了原始态多能性（naive pluripotency）这一成果发表在Cell Reports杂志上（南开大学刘林教授Cell子刊发表重编程新成果 ）。

胚胎干细胞（ESC）的自我更新和分化受到信号通路的调控。用Mek抑制剂对Mek/Erk信号通路进行抑制，能促进小鼠ESC的自我更新和多能性维持。因此许多人认为，Erk信号对于小鼠ESC的自我更新是可有可无的。2015年，刘林教授和陈凌懿教授领导的南开大学研究团队对这种观点提出了挑战，他们通过实验证明Erk信号在小鼠ESC的自我更新中起到了不可或缺的作用。这项研究发表在PNAS杂志上（南开大学PNAS发表干细胞重要成果 ）。

Tet家族蛋白能够氧化5-甲基胞嘧啶（5mC）成为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）——这一中间体可导致DNA去甲基化。TET蛋白参与了多种生物学过程，包括对基因转录的表观遗传调控、胚胎发育、干细胞功能和多能性及癌症，但目前尚有待确定其潜在机制。Tet蛋白通过调节DNA甲基化水平调控了全基因组重编程，影响了ESC多能性和分化。

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研究人员通过生成Tets基因敲除（KO）小鼠对Tets在体内的作用进行了测试。有趣的是，如果它们从早期发育中存活下来，Tets缺陷小鼠多半不显示明显的表型。Tet1或Tet2突变小鼠能存活，或只显示神经元缺陷。一些Tet1突变小鼠出生时体型略小，反映了发育延迟，并且生育力低下。这些酶或许在发育中起一些重叠的作用。

在新文章中，研究人员证实通过RNAi耗尽Tet1和/或Tet2的小鼠ESCs 显示短端粒和染色体不稳定，伴随端粒重组减少。Tet1和Tet2双基因敲除ESCs也显示短端粒，但程度要轻一些。值得注意的是，Tet1/2/3三基因敲除ESCs显示多样化的端粒长度，提高了端粒损耗和染色体融合的频率。

机制研究证实，Tets耗尽或缺乏提高了Dnmt3b和降低了5hmC的水平，导致亚端粒甲基化水平增高。与之相一致，敲低Dnmt3b或添加2i (Dnmt3b抑制剂)会减少端粒缩短，部分挽救Tet1/2缺陷。有意思地是，ESCs 中Tet1/2双基因敲除或Tet1/2/3三基因敲除一致地上调了Zscan4，可能对抗了端粒缩短。

这些结果表明，Tet通过调节亚端粒甲基化水平在ESCs端粒维持和染色体稳定中起重要作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tet Enzymes Regulate Telomere Maintenance and Chromosomal Stability of Mouse ESCs

Ten-eleven translocation (Tet) family proteins convert 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine. We show that mouse embryonic stem cells (ESCs) depleted of Tet1 and/or Tet2 by RNAi exhibit short telomeres and chromosomal instability, concomitant with reduced telomere recombination. Tet1 and Tet2 double-knockout ESCs also display short telomeres but to a lesser extent……

作者简介：

刘林

教授，博士生导师，教育部“****”奖励计划特聘教授，国家杰出青年基金获得者。1993年北京农业大学（现中国农业大学）获动物生殖学与生物技术博士学位。1994年至1998年分别在英国剑桥Babraham研究所、美国康奈尔大学，康州大学进行博士后和访问学者研究。1998年至2004年，在美国布朗大学妇产科系生殖医学实验室，任研究员、助理教授。1998年至2009年，美国海洋生物学实验室（MBL）兼职研究员。2003年被聘为中山大学国家教育部“****奖励计划”特聘教授，2005年获得国家杰出青年基金资助，2007 年被聘为南开大学生命科学院特聘教授, 兼副院长。

科研工作先后获得国家教育部博士点基金，国家自然科学基金，英国海外发展中英技术合作基金，美国农业部，美国卫生部，康乃尔大学及康州大学博士后基金，布朗大学妇女儿童医院教师研究基金，国家杰出青年基金、中国卫生部部属（管）医疗机构临床学科重点、广州市科技计划项目、中国-加拿大国际合作项目、国家重大科学研究计划（973）项目首席科学家、国家重大转基因专项等科研基金的资助，已发表SCI学术论文六十余篇。