Nature医学：根除侵袭性乳腺癌的新方法

　　

生物通报道：常规化疗一般无法根治侵袭性乳腺癌，因为这些肿瘤可能发生早期远端转移。三阴乳腺癌（TNBC）是一种特别具有侵袭性的肿瘤亚型，没有针对性的治疗。最近有研究发现，癌基因MYC在TNBC中是升高的，从而为开发新的靶向治疗策略、选择性杀死MYC过度表达TNBC细胞，提高了充满前景的机会。

在国防部乳腺癌Era of Hope学者奖的资助支持下，加州大学旧金山分校的Andrei Goga博士采取了一种多层面的方法，在MYC驱动的TNBCs中确定新的治疗靶标。在第一部分的研究中，Goga博士的研究小组使用了荧光激活细胞分选(FACS)试验，将散播性的肿瘤细胞(DTCs)从患者来源的乳腺癌异种移植模型(PDX)中分离出来。DTCs是不再与原发肿瘤共存的癌细胞，但占据外围组织，并可能会发展为转移性肿瘤。FACS是基于人类细胞标记CD298的表达来分选细胞，从而允许我们检测早期DTCs，以及来自期转移性荷瘤组织的DTCs。分离的细胞的基因特征，可以通过qPCR决定。

Goga的研究团队发现，来自低荷瘤组织的转移性细胞，可增强干细胞样的基因特征，而来自高荷瘤组织的转移性细胞，则表显示出类似于原发肿瘤的特征。来自低荷瘤区域和高荷瘤区域的细胞之间，一个重要的区别在于，它们是否进入细胞周期。来自低荷瘤组织的细胞显示出静止和休眠的标记，而来自高荷瘤组织的细胞，则显示出细胞腔分化的特征，从而表明它们已进入细胞周期，因此，表达高水平的MYC。因此，来自高荷瘤组织的DTCs，被证明对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂dinaciclib(默克公司)，是敏感的。在为期4周的疗程后，DTCs只存在于1/24的服药治疗小鼠中，而在载体治疗的小鼠当中这个比例为11/25。此外，虽然药物治疗动物中原发肿瘤的增长放缓，但是许多动物在研究结束时仍有显著的原发性肿瘤，表明dinaciclib在转移性肿瘤的抑制作用，要比对原发性肿瘤的抑制作用大。

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总的来说，这项研究的结果表明，与原发肿瘤相比，MYC癌基因在一小部分转移瘤中的表达明显上调。用CDK1/2/5/9细胞周期抑制剂治疗，可以去除散播性的肿瘤起源细胞，并且用dinaciclib治疗，可通过消除具有MYC高表达的DTCs，而阻止转移性乳腺癌。这是一个重要的发现，因为dinaciclib用来治疗各种癌症的临床试验，已经在进行当中。

在第二部分的研究中，使用一种靶向的代谢组学方法，Goga博士的研究小组发现，脂肪酸氧化(FAO)中间体，在MYC驱动的TNBC模型中是显著上调的。他们发现，在MYC驱动的转基因TNBC模型以及MYC过度表达的TNBC PDX模型中，抑制FAO可降低能量代谢，并阻止肿瘤生长，从而表明FAO在体内肿瘤活动中发挥一个重要的作用。这是首次有研究调查MYC在体内TNBC新陈代谢中的作用，这些结果需要进一步调查，确定FAO抑制可作为TNBC患者的一种治疗策略。

目前，三阴性乳腺癌这种高侵袭性的肿瘤亚型难以管理，FDA也没有批准的靶向治疗。但是，2015年5月在《Cancer Research》杂志发表的一项研究结果，使研究人员乐观的认为，他们握有颠覆三阴性乳腺癌“游戏规则”的法宝。相关阅读：华人学者：抑制乳腺癌转移的法宝。

从遗传学层面上来说，癌症是正常细胞功能出错的结果。这个事实为人所知已经有一段时间，但越来越多的证据表明，人类微生物组——每个人体内不同的微生物种群，可能在促成癌症、甚至直接引发一些形式癌症的过程中，发挥关键的作用。去年10月份，来自宾夕法尼亚大学医学院的一个研究小组，首次表明了两种微生物标签和三阴性乳腺癌（乳腺癌最具侵袭性的形式）之间的一种关系。这一研究成果发表于《Scientific Reports》。相关阅读：破解侵袭性乳腺癌的独特标签。

今年2月份，美国俄勒冈州立大学研究人员发现，西兰花等十字花科蔬菜富含的一种化合物可以减缓乳腺癌细胞生长，对早期乳腺癌患者而言效果尤为明显。这种名为萝卜硫素的化合物是一种抗氧化剂，先前也有研究显示其有一定的防癌作用。相关阅读：十字花科蔬菜可减缓乳腺癌细胞生长 有一定的防癌作用。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Roman Camarda et al, Inhibition of fatty acid oxidation as a therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancer, Nature Medicine (2016). DOI: 10.1038/nm.4055

Lawson DA, Bhakta NR, Kessenbrock K, Prummel KD, Yu Y, Takai K, Zhou A, Eyob H, Balakrishnan S, Wang C-Y, Yaswen P, Goga A, and Werb Z. 2015. Single-cell analysis reveals a stem-cell program in human metastatic breast cancer cells. Nature 526(7571):131-135.