王红阳院士Journal of Hepatology发表肝癌神经调控新成果

近日国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology（最新影响因子11.665）在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院研究论文，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。

　　

   近日国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology（最新影响因子11.665）在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院题为“ADRB2 Signaling Promotes HCC Progression and Sorafenib Resistance by Inhibiting Autophagic Degradation of HIF1α”的研究论文，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的杨文(Wen Yang) 博士是这篇论文的共同通讯作者。

   微环境与肿瘤发生、发展、转移和对治疗的反应密切相关。近年来，神经系统和神经递质在肿瘤微环境中的作用逐渐受到关注。β2肾上腺素能受体（the beta-2 adrenergic receptor (ADRB2)）信号通路在机体应激反应、细胞增殖、能量代谢以及肿瘤发生、发展中发挥着重要作用，但其调控肝细胞癌发生、发展的具体分子机制尚未阐明。

   在这项研究中，研究人员发现肾上腺素能促进小鼠DEN诱导的肝癌发生，这一作用可被β2肾上腺素能受体的特异性抑制剂ICI118,551阻断，提示β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌发生、发展中具有重要作用。进一步研究发现，β2肾上腺素能受体（ADRB2）信号通路通过激活AKT干预了Beclin1/Vps34/Atg14复合体的形成，从而抑制肝癌细胞自噬的发生，并导致重要转录因子HIF1α的自噬性降解减少，导致肝癌细胞代谢重编程，促进其体内成瘤能力的增强。相反，干扰ADRB2或使用ADRB2特异性抑制剂ICI118,551可增强肝癌细胞自噬水平，促进HIF1α的自噬性降解，导致肝癌细胞体内成瘤能力下降。

   更为重要的是，研究人员还发现ADRB2信号通路在索拉菲尼耐药中发挥着至关重要的作用。ADRB2信号通路的激活导致肝癌细胞对索拉菲尼的耐受性增强。常用的口服降压药普萘洛尔（非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂）不仅能通过抑制ADRB2信号通路活性抑制肝癌细胞在裸鼠皮下的生长，而且可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。

   因此，这项研究不仅进一步阐明了ADRB2信号通路促进肝癌发生、发展的具体机制，而且提示靶向ADRB2信号通路，尤其是常用的口服降压药普萘洛尔在肝癌的预防、治疗和改善索拉菲尼耐药中可能具有重要的应用价值。
 
作者简介：
王红阳
中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授" 。长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。

原文摘要：

ADRB2 Signaling Promotes HCC Progression and Sorafenib Resistance by Inhibiting Autophagic Degradation of HIF1α

Background & aims

Considerable evidence suggests that adrenergic signaling played an essential role in tumor progression. However, its role in hepatocellular carcinoma (HCC) and the underlying mechanisms remain unknown.

Methods

The effect of adrenaline in hepatocarcinogenesis was observed in a classical diethylnitrosamine-induced HCC mouse model. Effects of ADRB2 signaling inhibition in HCC cell lines were analyzed in proliferation, apoptosis, colony formation assays. Autophagy regulation by ADRB2 was assessed in immunoblotting, immunofluorescence and immunoprecipitation assays. In vivo tumorigenic properties and anticancer effects of sorafenib were examined in nude mice. Expression levels of ADRB2 and HIF1a in 150 human HCC samples were evaluated by immunohistochemistry……