Cell揭示癌症之王治疗靶点

　　

生物通报道  麻省总医院(MGH)的研究人员发现了杀死90%以上患者的最常见胰腺癌形式的第一个潜在分子治疗靶点。发现肿瘤抑制蛋白SIRT6在约30%的胰腺导管腺癌(PDAC)中失活，该研究小组确定了SIRT6抑制PDAC形成的确切信号通路，这一机制不同于它抑制大肠癌的途径。该研究论文在线发布在《细胞》（Cell）杂志上。

论文的资深作者、麻省总医院癌症中心的Raul Mostoslavsky博士说：“随着癌症基因组学的发展，人们清楚地认识到，控制其他基因是否及何时表达的表观遗传因子发生改变代表了癌症中最常见的一些改变。然而，以往并未描述过多少这样的因子，已鉴别的因子也未与特异的下游靶标联系起来。不仅三分之一以上分析的PDAC患者样本显示我们发现的分子标记，并且这些患者都具有极差的预后。”

众所周知，SIRT6可以控制细胞处理葡萄糖的方式，Mostoslavsky研究小组在2012年的一项研究中发现SIRT6抑制大肠癌的能力与控制一个叫做糖酵解的过程有关（Cell重要发现：新型抑癌因子 ）。尽管那项研究也在PDAC肿瘤细胞中发现SIRT6表达下降，当前的研究结果表明SIRT6缺乏是通过一种不同的机制促进了PDAC。细胞系实验和动物模型揭示，PDAC中SIRT6低水平与一种通常在胚胎发育过程中表达的癌蛋白Lin28b表达增高有关。

研究证实Lin28b表达对于SIRT6不足PDAC细胞的生存及生长至关重要，它是通过阻止肿瘤抑制mRNAs家族let-7阻断以往证实与胰腺癌侵袭性和转移性增高相关的三个基因表达来发挥作用。在来自更快速死亡患者的肿瘤样本中发现了所有这些特点：SIRT6减少，Lin28b增加及let-7表达下降。

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Mostoslavsky说：“这些研究提供了一个普遍的信息：癌细胞通过获得重写正常细胞生长控制方式的能力，从调节SIRT6一类表观遗传因子中受益。每种肿瘤类型或许都获得了一组独特的能力，可能提供了肿瘤特异性的生长和生存优势，这对于每种癌症或许还需要去确定。根据我们关于PDAC的研究发现，我们对Lin28b控制的下游信号通路及它们提高侵袭性和转移性的机制感到好奇，我们希望在未来开发Lin28b抑制剂可以让这一小部分当前具有极少治疗选择的PDAC患者受益。”

根据发表在近期Nature杂志上的一项新研究，最具侵袭性的胰腺癌是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。研究结果围绕着精细调控的细胞死亡机制，其能够杀死缺陷细胞或病毒感染细胞，通常是重要的细胞防御机制。通过研究PDAC小鼠模型，来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡（necroptosis）事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长（Nature揭示癌症之王的生存机制 ）。

发表在2016年4月Cell杂志上的一项新研究报告称，发现癌细胞利用了一种突变基因来胁迫邻近健康组织帮助癌症生长和扩散。研究人员发现，健康细胞被说服，释放出了癌细胞自身无法分泌的一些独特的生长信号，随后癌细胞利用了它们来实现增殖。他们的研究阐明了癌细胞与正常细胞之间彼此沟通的机制，这有可能为癌症治疗开辟一些新途径（Cell揭秘：癌症如何策反正常细胞 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SIRT6 Suppresses Pancreatic Cancer through Control of Lin28b

Chromatin remodeling proteins are frequently dysregulated in human cancer, yet little is known about how they control tumorigenesis. Here, we uncover an epigenetic program mediated by the NAD+-dependent histone deacetylase Sirtuin 6 (SIRT6) that is critical for suppression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), one of the most lethal malignancies. SIRT6 inactivation accelerates PDAC progression and metastasis via upregulation of Lin28b, a negative regulator of the let-7 microRNA. SIRT6 loss results in histone hyperacetylation at the Lin28b promoter, Myc recruitment, and pronounced induction of Lin28b and downstream let-7 target genes, HMGA2, IGF2BP1, and IGF2BP3. This epigenetic program defines a distinct subset with a poor prognosis, representing 30%–40% of human PDAC, characterized by reduced SIRT6 expression and an exquisite dependence on Lin28b for tumor growth. Thus, we identify SIRT6 as an important PDAC tumor suppressor and uncover the Lin28b pathway as a potential therapeutic target in a molecularly defined PDAC subset.