Nature发布癌症代谢重要发现

　　

生物通报道  德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的科学家们发现了一条新的代谢信号通路，其帮助了癌细胞在对于正常细胞来说致命的条件下旺盛生长。

论文的资深作者、德克萨斯大学西南医学中心小儿遗传学与代谢部主任、CRI遗传与代谢病项目主任、CRI和小儿科副教授Dr. Ralph DeBerardinis说：“长期以来人们认为，如果我们可以靶向肿瘤特异性的代谢信号通路，就可以促成一些有效的方法来治疗癌症。这项研究发现两个非常不同的代谢过程联系在一起，是细胞适应癌症进展相关压力的必要条件。”

这项在线发表在《自然》（Nature）杂志上的研究，揭示癌细胞利用了两个众所周知的代谢信号通路：磷酸戊糖途径(PPP)和三羧酸循环的交替倒转，抵御了活性氧（ROS）毒素。ROS可通过氧化应激杀死细胞。

这项研究是建立在DeBerardinis博士实验室早些时候的研究基础上——他们发现在某些情况下三羧酸循环可以自身逆转以滋养癌细胞。

DeBerardinis博士说，大多数正常细胞和肿瘤细胞都是通过依附基质这一富含营养的组织来实现生长。“它们依靠附着于基质来接收促生长信号，以一种支持细胞生长、增殖和生存的方式调控它们的代谢。”脱离基质会导致ROS突然升高，这对于正常细胞来说是致命的。但癌细胞似乎找到了解决方法。

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DeBerardinis博士说，哈佛医学院细胞生物学家Joan Brugge博士在2009年的一项Nature里程碑研究中报告称，脱离基质会摧毁正常细胞。有意思地是，同一研究发现插入一个癌基因到正常细胞中，可使得它的行为像癌细胞一样，脱离基质存活（哈佛系主任《Nature》癌细胞“挟持”抗氧化剂 ）。

“另一项由CRI主任Sean Morrison博士实验室完成、发表在2015年11月Nature杂志上的研究发现，一种能够脱离原发肿瘤，成功转移至身体其他部位的罕见皮肤癌细胞，能够阻止ROS水平达到危险的高水平（Nature：发现紧急造血系统 ），”DeBerardinis博士说。

DeBerardinis说，两个研究发现是同一拼图的碎片，而这张图像看起来缺失了一个至关重要的部分，他们是在此前提下开展研究工作的。

几十年前人们就已经知道PPP是NADPH的主要来源，NADPH提供还原当量（电子）来清除ROS；然而PPP是在细胞溶质中生成NADPH，活性氧则主要是在另一种叫做线粒体的亚细胞结构中产生。

DeBerardinis博士说：“如果你将ROS视作是或，那NADPH就像是癌细胞用来灭火的水。但来自PPP的NADPH是如何帮助处理在细胞完全不同的部位生成的ROS压力的呢？”

当前的Nature研究证实，癌细胞利用了一种“搭载”系统将来自PPP的电子运送到线粒体处。这一活动涉及细胞溶质中一种不寻常的反应，它将来自NADPH的电子传递给一种叫做柠檬酸的分子，这与逆转的三羧酸循环反应相似。随后柠檬酸进入线粒体，刺激另一条信号通路，导致释放电子在产生ROS的位点生成了NADPH，使得癌细胞无需依附基质能够生存与生长。

“我们知道PPP和三羧酸循环为癌细胞提供了代谢利益。但我们不知道它们以这种不寻常的方式联系在一起。惊人地是，正常细胞无法通过这一机制运送NADPH，会因为高水平ROS而死亡。”

DeBerardinis博士强调，这些研究结果是基于培养细胞模型，还需要开展更多的研究来测试活体生物中这些信号通路的作用。“我们对测试这一信号通路是否是转移的必要条件尤其感到兴奋，因为癌细胞在血液循环中必需以一种脱离基质的状态存活以实现转移。”

今年早些时候，DeBerardinis博士和他的研究小组还率先开发出了一种深入研究患者恶性肿瘤的新方法，在这一过程中发现了癌症生物学新的复杂性，并颠覆了关于癌症代谢的一个近百年的认知。发表在2月Cell杂志上的研究结果，有可能为利用癌症代谢来预测疾病进展及治疗癌症铺平道路（Cell颠覆百年癌症代谢观点）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth. Nature, 2016; DOI: 10.1038/nature17393.Lei Jiang, Alexander A. Shestov, Pamela Swain, Chendong Yang, Seth J. Parker, Qiong A. Wang, Lance S. Terada, Nicholas D. Adams, Michael T. McCabe, Beth Pietrak, Stan Schmidt, Christian M. Metallo, Brian P. Dranka, Benjamin Schwartz, Ralph J. DeBerardinis.