中国首席防艾专家Cell子刊封面发布艾滋病研究重大成果

　　

生物通报道  来自中国疾病预防控制中心（CDC）、斯克里普斯研究所(TSRI)等机构的科学家们，描述了在一类有效对抗HIV的强大免疫分子中发现的一种前所未见的未成熟（“青少年”）抗体。

中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心首席专家邵一鸣（Yiming Shao）博士，斯克里普斯研究所的生物学家Jiang Zhu，马里兰大学的Yuxing Li，及TSRI的Ian Wilson共同领导了这项国际合作。

这项研究工作被选为封面故事，发布于4月5日的《Immunity》杂志上。

Jiang Zhu说：“这是第一个范例显示，我们可以如何追溯至很早的阶段来了解这一抗体谱系的生成和发展过程。”

有关抗HIV抗体进化和关键性状的新知识，可以帮助研究人员设计出一种疫苗来预防艾滋病。

靶向病毒

由于HIV可以迅速突变，并有一套坚固的防御，其中包括它的包膜糖蛋白表面上的聚糖分子“盾牌”，这一病毒难以被打败。这些糖蛋白是HIV利用来初步接触及随后感染人类宿主细胞的病毒机器。

由于HIV给免疫系统提出了这样一种挑战，科学家们无法利用传统的方法来研制一种疫苗。转而他们不得不利用来自HIV阳性患者的稀有有效抗体作为向导，来“逆向工程设计”正确的候选疫苗。

新研究中的抗体来自科学家们称作为“精英”控制者的一位中国患者，这名患者的免疫系统已设法生成了一些具有抗艾滋病能力的抗体。这名患者是中国疾病预防控制中心的科学家们在筛查数百名中国HIV患者中评估出来的前5%的中和者其中的一位。

在该捐献者体内发现的这种抗体在遗传上与VRC01类抗体成员相似，VRC01抗体是一类“广泛中和抗体”，因它们能够靶向许多病毒株上的一个关键脆弱位点而命名。

但新抗体缺乏VRC01抗体的一个关键结构特性，“这一抗体有点怪怪的，”Jiang Zhu说。

进一步研究这一抗体的遗传学及结构显示，它是成熟VRC01抗体的前体——换句话说，它代表了这类HIV杀手进化的一个中间阶段。

Jiang Zhu将这一抗体称作为“青少年”，它为科学家们提供了一个独特的视角观察促进免疫系统有效靶向HIV必需的步骤。

指导抗体研发

从2006年——这一抗体还是“幼童”时开始，研究人员在五年多的时间里研究了取自这名患者的样本。每个样本显示了处于不同发展阶段的抗体，这有可能为研究人员如何用一种疫苗诱导产生这些抗体提供指导。

研究人员惊讶地发现抗体在2006-2008年快速进化，获得了许多对抗HIV所需的性状。这一研究发现反驳了以往的研究结果：VRC01抗体需要10-15年才能形成一些有用的性状。

“在我们看到来自这名捐献者的这一抗体之前，那是一个坚实的理论，”Jiang Zhu说。

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论文的共同第一作者、TSRI的助理研究员Yajing Chen说：“现在我们知道了这些特化抗体可在短短的一年或两年内发生进化。”论文的共同第一作者还包括TSRI的研究员Linling He，中国疾病预防控制中心的中国疾病预防控制中心 Bin Ju、Jiandong Liu和Li Ren。

Jiang Zhu说，这一研究发现是鼓舞人心的，因为一种HIV疫苗还要求能够促使机体快速生成抗体。

科学家们还发现了当他们设计自身的抗体时必需要克服的一个障碍：这一青少年VRC01比成熟版本在某一位点有一条略长的氨基酸链，这一氨基酸链与HIV上糖蛋白盾牌(gp120)的一部分相抵触，阻碍了抗体有效中和病毒。

研究人员设法调整了这一不成熟抗体，使其成为一种广泛中和抗体。“只要你有某些VRC01特征，一个青少年阶段的抗体就可以变成HIV的杀手，”Jiang Zhu说。

研究人员还指出，这是第一次从一名亚裔患者体内分离出一种VRC01样抗体——其他的VRC01s均来自非洲或白种人患者。这意味着，开发出一种利用患者自身生成VRC01s的能力的疫苗，不同遗传背景的人或许可以从这样的疫苗中获益。

一些HIV感染者能自然生成有效中和许多快速突变病毒株的抗体，科学家们正在致力开发出一种能够诱导这样的“广泛中和”抗体，以阻止HIV感染的疫苗。一个研究小组现在发现，在大多数人体内存在可以生成一种HIV广泛中和抗体的前体（“胚系”）细胞，并描述了设计出能够结合这些B细胞的HIV疫苗胚系靶向性免疫原的方法。来自斯克里普斯研究所(TSRI)、国际艾滋病疫苗行动组织(IAVI)和La Jolla过敏与免疫学研究所的科学家们，将他们的研究结果发布在2016年3月25日的Science杂志上（Science发布艾滋病研究重要发现 ）。

尽管从首次发现HIV-1至今已经过去了30多年，科学家们仍未能获得一种可以阻止人类感染，帮助阻止全球艾滋病流行的疫苗。开发出一种疫苗来诱导可交叉反应的中和抗体被证实是一项相当棘手的工作，也仍然是当前HIV-1疫苗研究人员的重要目标之一。在2015年7月Science杂志上，三个独立的研究小组发表研究论文提供了有关HIV-1 Env三聚体特性和它作为一种疫苗的潜在应用，及体液免疫系统如何生成具备中和HIV-1必要特征的抗体等方面一些重要的新见解（同期3篇Science文章发布艾滋病研究重要成果 ）。

由以色列贝斯女执事医疗中心（BIDMC)领导的一项新研究显示，一种新型HIV-1疫苗疗法为一半接种疫苗的非人灵长类动物(NHPs)提供了完全防护，对抗了猴免疫缺陷病毒(SIV)连续6次反复的攻击。SIV是一种可感染非人类灵长类动物的HIV相似病毒。这些研究结果发布在2015年7月Science杂志上（Science：新型HIV疫苗疗法 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Key gp120 Glycans Pose Roadblocks to the Rapid Development of VRC01-Class Antibodies in an HIV-1-Infected Chinese Donor

VRC01-class antibodies neutralize diverse HIV-1 strains by targeting the conserved CD4-binding site. Despite extensive investigations, crucial events in the early stage of VRC01 development remain elusive. We demonstrated how VRC01-class antibodies emerged in a Chinese donor by antigen-specific single B cell sorting, structural and functional studies, and longitudinal antibody and virus repertoire analyses……

作者简介：

邵一鸣  博士
 
中国疾病预防控制中心（CDC）性病艾滋病预防控制中心首席专家
 
1988年在中国预防医科院获博士学位。1989年任WHO总部全球艾滋病规划顾问。90年回国参加到艾滋病防治和科研工作至今。曾任卫生部艾滋病预防控制中心副主任，国家参比实验室主任。
 
邵一鸣教授开创了我国HIV分子流行病学研究，查明全国HIV流行毒株及其在人群中的分布。领导卫生部专家组在建立我国五级HIV检测实验室中发挥了重要的技术指导作用，保证了我国HIV诊断工作规范有序的发展。
 
他牵头测算出2010年将HIV感染者控制在150万内的指标成为国家规划目标；运用进化理论鉴别HIV新近和既往感染，协助国家正确判断了我国艾滋病的疫情；利用我国天花疫苗构建了原始性艾滋病疫苗，获得国际上罕见的完全保护猕猴不受病毒感染的结果，科学杂志予以专题报道。该疫苗现已获得国家批准，即将开始临床试验。他在国内外刊物发表论文300多篇，主持的研究项目多次获得国家奖和部委的科技奖。
 
第十届全国政协委员，卫生部有突出贡献中青年专家，首批新世纪“百千万人才工程”国家级人选，2005年全国先进工作者。国内外学术职位包括卫生部艾滋病专家咨询委员会副主任委员、中华微生物学会病毒学专业委员会主任委员、WHO艾滋病策略和技术委员会委员，国家微生物联盟病毒学会顾问，盖茨基金会全球重大卫生挑战科学委员会委员。2010年当选美国微生物科学院（American Academy of Microbiology，AAM）新科院士(Fellow)。