著名华人科学家邹伟平Cell发表癌症新成果

　　

生物通报道   来自密歇根大学医学院的一项研究揭示，在卵巢癌中效应T细胞破坏了基质介导的化疗耐药。这一研究发现发布在4月28日的《细胞》（Cell）杂志上。

密歇根大学医学院的外科、免疫学与生物学教授邹伟平（Weiping Zou）博士及J. Rebecca Liu博士是这篇论文的共同通讯作者。邹教授是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。他也是国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一。

2013年，邹伟平教授领导密歇根大学综合癌症中心的研究人员发现，通常来说免疫系统是用于保护机体免受疾病侵害的，但是一组免疫细胞却会促进癌细胞生成。这些细胞就是称之为髓样抑制细胞（MDSCs）的免疫细胞，它们为癌症干细胞生存提供了一种干细胞微环境。这一研究成果公布在Immunity杂志上（Immunity：与癌细胞狼狈为奸的免疫细胞 ）。

在2015年10月的Nature杂志上，邹伟平教授课题组还揭示出了一些肿瘤会发炎，而另一些肿瘤不会发炎——因此，一些患者对PD-L1和PD-1抑制剂治疗有反应，另一些则无反应的原因。他们证实，EZH2介导的组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)和DNMT1介导的DNA甲基化抑制了肿瘤生成TH1型趋化因子CXCL9和CXCL10，随后决定了效应器T细胞运输到肿瘤微环境中（著名华人科学家邹伟平Nature发表癌症研究新成果 ）。

在2015年11月Nature Immunology杂志上的一篇研究论文中，邹伟平教授证实当癌细胞与免疫细胞竞争葡萄糖时，癌细胞会取胜。因此免疫细胞不再健康，并失去杀死癌症的武器。这一研究发现提出了一条潜在的抗癌代谢信号通路（著名华人科学家Nature及子刊连发重要癌症成果 ）。

尽管卵巢癌患者对于肿瘤细胞减灭术及铂类药物化疗的最初临床反应通常不错，然而由于耐药肿瘤复发及转移非常常见，患者往往死于她们的疾病。一些针对卵巢癌化疗耐药的研究一直将焦点放在癌症遗传变异、凋亡和药物代谢上。但目前尚不清楚效应CD8+ T细胞在耐药中是否发挥作用及其相关的机制。

由于化疗、放疗和肿瘤抗体靶向疗法都依赖于干扰素信号及CD8+ T细胞免疫。不管采用何种类型的疗法，在许多类型的癌症包括卵巢癌中存在肿瘤浸润CD8+ T细胞是一个有利的预后因子。这提出了一种可能：在人类癌症中CD8+ T细胞有可能发挥作用阻止了化疗耐药。在最新的Cell文章中，邹伟平教授和合作者们在卵巢癌中验证了这种可能性。

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研究人员证实在卵巢癌细胞中成纤维细胞减少了铂在细胞核中的累积，导致了对以铂为基础的化疗耐药。他们证实成纤维细胞释放的谷胱甘肽和半胱氨酸促成了这种耐药。CD8+ T细胞可通过改变成纤维细胞中的谷胱甘肽和胱氨酸代谢破坏这种耐药。CD8+ T细胞衍生的IFNγ通过上调γ-谷氨酰转移酶，转录抑制跨膜氨基酸转运蛋白——胱氨酸/谷氨酸反向转运体(System Xc-)，控制了成纤维细胞的谷胱甘肽和半胱氨酸。存在基质成纤维细胞和CD8+ T细胞分别与卵巢癌患者的生存呈负相关与正相关。

因此，这项工作揭示了效应T细胞的作用模式：它们破坏了基质介导的化疗耐药。并指出利用化疗与免疫治疗之间的相互影响有着巨大的潜力用于癌症治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Effector T Cells Abrogate Stroma-Mediated Chemoresistance in Ovarian Cancer

Effector T cells and fibroblasts are major components in the tumor microenvironment. The means through which these cellular interactions affect chemoresistance is unclear. Here, we show that fibroblasts diminish nuclear accumulation of platinum in ovarian cancer cells, resulting in resistance to platinum-based chemotherapy. We demonstrate that glutathione and cysteine released by fibroblasts contribute to this resistance. CD8+ T cells abolish the resistance by altering glutathione and cystine metabolism in fibroblasts. CD8+ T-cell-derived interferon (IFN)γ controls fibroblast glutathione and cysteine through upregulation of gamma-glutamyltransferases and transcriptional repression of system xc− cystine and glutamate antiporter via the JAK/STAT1 pathway. The presence of stromal fibroblasts and CD8+ T cells is negatively and positively associated with ovarian cancer patient survival, respectively. Thus, our work uncovers a mode of action for effector T cells: they abrogate stromal-mediated chemoresistance. Capitalizing upon the interplay between chemotherapy and immunotherapy holds high potential for cancer treatment.

作者简介：

邹伟平

现任美国密歇根大学终身教授、DeNancrede冠名教授、肿瘤免疫和炎症中心主任、转化医学主任、免疫学研究平台主任，是在生命科学领域取得杰出成就的华人科学家，其专业领域涉及肿瘤、免疫、炎症及医学转化，在肿瘤免疫领域创立“肿瘤免疫抑制网络学说”，在肿瘤和机体免疫的相互作用研究及其应用上取得了一系列重要成果，为人类的健康以及生命医学的发展做出了卓越的、具有重大影响的成绩。已发表学术论文百余篇，属国际上论文被引用次数最多的生命科学家之一；先后获美国联邦医学研究杰出青年教授奖、杜兰大学校长奖、杜兰大学研究成果奖、Mauverna奖、Charles B. Henriques奖等多项奖励。其研究成果被Nature系列杂志誉为“里程碑”式的突破，并被美国“科学家”杂志、Nature医学新闻、Science新闻、柳叶刀及众多权威媒体专题报道。