Nature揭示癌症之王的生存机制

　　

生物通报道  根据发表在近期《自然》（Nature）杂志上的一项新研究，最具侵袭性的胰腺癌（通常被描述为最难诊断和治疗的恶性肿瘤），是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。

研究结果围绕着精细调控的细胞死亡机制，其能够杀死缺陷细胞或病毒感染细胞，通常是重要的细胞防御机制。通过研究胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠模型，来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡（necroptosis）事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长。

CXCL1已知可以吸引特化免疫抑制细胞：肿瘤相关巨噬细胞，后者能够降低人类免疫系统识别及破坏癌细胞的能力。研究人员说在人类PDAC中也发生了一些相似的事件。

这项研究的高级研究员、Perlmutter癌症中心癌症免疫学项目共同领导者、外科和细胞生物学系副教授George Miller博士说：“我们的研究结果第一次证实了，借助坏死性凋亡，癌细胞死亡实际上可以促进肿瘤生长，因为这一过程导致了机体抗癌免疫反应受到抑制。同样重要地是，这些研究结果可能也与其他的肿瘤类型相关。”

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该研究小组进而发现，仅坏死性凋亡诱导的CXCL1不足以在肿瘤细胞周围建立起肿瘤保护环境。濒死肿瘤细胞还释放了另一种蛋白SAP130，它结合了肿瘤微环境内一些炎症免疫细胞细胞膜上的Mincle受体。研究发现激活Mincle可以加速小鼠体内的肿瘤形成。

研究人员说，重要地是，这项研究表明坏死性凋亡和Mincle信号可能代表了开发潜在抗癌药物的一些新靶点。抑制这些信号通路可以逆转肿瘤相关巨噬细胞构建的免疫抑制环境，使得另一种免疫细胞：癌细胞杀伤性T淋巴细胞能够攻击肿瘤。

论文的共同第一作者、Miller博士实验室研究人员Gregor Werba说：“这项研究例证了在癌症生长的真实环境内检测癌症的重要性。在我们的初期研究中，抑制PDAC细胞中的坏死性凋亡提高了它们在组织培养物种的生长能力。然而，当我们在小鼠中研究同一过程时，惊讶地看到相反的效应，这主要是由于肿瘤周围细胞产生的免疫反应所致。”

追踪这些线索，Miller博士和他的研究小组正与Perlmutter癌症中心成员、医学系助理教授Dierdre Cohen合作，调查单独及与免疫疗法联合使用一种抑制坏死性凋亡的化合物的抗癌潜力。

在美国有近5万人罹患胰腺癌，确诊后的5年生存率只有5%。因其病死率极高，胰腺癌又被称作为“癌症之王”。 来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们，在胰腺癌细胞中发现了一种分子伙伴关系，或许可以帮助解释在某些情况下这一疾病扩散转移的机制。他们的研究结果揭示出了一些迫切需要的胰腺癌治疗新靶点。研究论文发表于2015年8月4日的Science Signaling杂志上（郑雷博士Science子刊揭示“癌症之王”转移机制 ）。

由澳大利亚的研究人员领导的一个国际研究小组研究了胰腺癌的遗传学，揭示出它实际上是4种独立的疾病，每一种有不同的遗传触发机制和生存率，这为更准确地诊断和治疗胰腺癌铺平了道路。他们的研究成果发表在2016年2月24日的Nature杂志上（Nature新文章全面解析癌症之王 ）。

来自Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们报告称，在一项新研究中他们发现了胰腺癌转移的分子开关。研究人员预测测试这一称作为RUNX3的分子，将有可能很快用于帮助肿瘤科医生基于每个患者胰腺癌的转移潜能选择最适当的治疗方法。相关论文发表在2015年6月4日的Cell杂志上（Cell头条：癌症之王转移的总开关 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The necrosome promotes pancreatic oncogenesis via CXCL1 and Mincle-induced immune suppression

Neoplastic pancreatic epithelial cells are believed to die through caspase 8-dependent apoptotic cell death, and chemotherapy is thought to promote tumour apoptosis1. Conversely, cancer cells often disrupt apoptosis to survive2, 3. Another type of programmed cell death is necroptosis (programmed necrosis), but its role in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is unclear. There are many potential inducers of necroptosis in PDA, including ligation of tumour necrosis factor receptor 1 (TNFR1), CD95, TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors, Toll-like receptors, reactive oxygen species, and chemotherapeutic drugs4, 5. Here we report that the principal components of the necrosome, receptor-interacting protein (RIP)1 and RIP3, are highly expressed in PDA and are further upregulated by the chemotherapy drug gemcitabine. Blockade of the necrosome in vitro promoted cancer cell proliferation and induced an aggressive oncogenic phenotype……