王红阳院士、王林辉教授Cancer Cell发表lncRNA重要发现

　　

生物通报道  第二军医大学的研究人员证实，外泌体传送的lncARSR通过发挥竞争性内源RNA（ceRNA）作用，在肾癌中促进了舒尼替尼（Sunitinib）耐药。

第二军医大学东方肝胆外科医院的王红阳(Hong-yang Wang)院士及长征医院泌尿外科的王林辉（Lin-Hui Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。王林辉教授在泌尿系肿瘤的诊治特别是肾癌的诊治等方面有一定造诣，近5年来，以通讯作者或第一作者(含共同)发表SCI论文27篇。

肾细胞癌（RCC）又称为肾癌、肾腺癌，起源于肾实质泌尿小管上皮系统，占肾脏恶性肿瘤的80-90%。RCC占成人恶性肿瘤的2-3%，在泌尿系统恶性肿瘤中仅次于膀胱癌，居第二位，是较为常见的泌尿系肿瘤。RCC早期临床表现不明显，晚期患者则出现“三联征”即血尿、疼痛和肿块，病因学显示RCC发病主要与吸烟、遗传因素、工业致癌物及放射性物质等有关。

2005年12月2006年1月，索拉非尼及舒尼替尼等分子靶向药物先后在美国上市开启了RCC分子靶向治疗的新时代。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制VEGF-R1、VEGF-R2、VEGF-R3、血小板衍生生长因子受体PDGFR-β、FLT-3、KIT和BRT的酪氨酸激酶活性，从而发挥抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。然而，近年有研究报告称一些晚期RCC患者对舒尼替尼形成耐药。当前临床上迫切期望能够了解舒尼替尼耐药的潜在机制并开发出有效的对抗策略。

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在这篇Cancer Cell新文章中作者们报告称，发现了一种叫做lncARSR的lncRNA与临床不良的舒尼替尼反应有关联。lncARSR通过竞争性结合miR-34/miR-449，促进RCC细胞中的AXL和c-MET表达，推动了舒尼替尼耐药。并且，生物活性的lncARSR可以纳入到外泌体中，传送给敏感细胞，由此传播舒尼替尼耐药。他们证实采用靶向lncARSR的锁核酸或AXL/c-MET抑制剂治疗舒尼替尼耐药RCC可恢复舒尼替尼反应。

因此，这些结果表明lncARSR或许可以充当舒尼替尼耐药的一个预测因子和一个潜在的治疗靶点。

基因组的非编码区域生成了大量的RNA转录本，长非编码RNA（lncRNA）就是其中之一。lncRNA长达两百个核苷酸以上，绝大多数位于细胞核内。虽然lncRNA没有编码任何蛋白质，但它们在不同组织和发育阶段的表达依然具有特异性，这说明lncRNA具有重要的生物学意义。全基因组癌症突变分析显示，非编码基因组存在许多功能性突变，这些突变对lncRNA的表达水平影响很大。斯坦福大学Howard Y. Chang教授在2016年4月的Cancer Cell杂志上发表文章，全面介绍了癌症通路中的lncRNA（高产华人教授Cell子刊解读癌症与lncRNA  ）。

越来越多的证据表明，lncRNAs可以发挥microRNA海绵功能，与microRNA竞争结合蛋白质编码转录物。然而，目前对于lncRNA介导对癌症的海绵调控其普遍性、功能意义及靶标仍知之甚少。来自同济大学，Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员，通过综合分析揭示出了前列腺癌中由长链非编码RNA（lncRNA）介导的一个海绵调控网络。这一研究发现发布在2016年3月15日的Nature Communications杂志上（同济大学Nature子刊解析lncRNAs与癌症 ）。

德克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家们发现了一个叫做NORAD的基因，帮助维持了细胞中染色体的正常数量，当NORAD基因异常激活时，会导致细胞中染色体数量不稳定——这是癌细胞的一个关键特征。过去，人们都是将蛋白质编码基因与维持细胞中染色体正常数量联系在一起。然而NORAD基因并不编码蛋白质，而是生成了一种长链非编码RNA（lncRNA）——以往从未发现这类分子在染色体维持中起重要作用。研究人员将这一重要发现发布在2015年12月24日的Cell杂志上（Cell揭示lncRNA全新功能 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Exosome-Transmitted lncARSR Promotes Sunitinib Resistance in Renal Cancer by Acting as a Competing Endogenous RNA

Sunitinib resistance is a major challenge for advanced renal cell carcinoma (RCC). Understanding the underlying mechanisms and developing effective strategies against sunitinib resistance are highly desired in the clinic. Here we identified an lncRNA, named lncARSR (lncRNA Activated in RCC with Sunitinib Resistance), which correlated with clinically poor sunitinib response. lncARSR promoted sunitinib resistance via competitively binding miR-34/miR-449 to facilitate AXL and c-MET expression in RCC cells. Furthermore, bioactive lncARSR could be incorporated into exosomes and transmitted to sensitive cells, thus disseminating sunitinib resistance. Treatment of sunitinib-resistant RCC with locked nucleic acids targeting lncARSR or an AXL/c-MET inhibitor restored sunitinib response. Therefore, lncARSR may serve as a predictor and a potential therapeutic target for sunitinib resistance.