杨晓课题组发现胃窦Lgr5阳性干细胞是浸润性胃癌的起始细胞

军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室杨晓研究员领导的课题组，在《细胞研究》（Cell Research）杂志上在线发表了题为“Gastric Lgr5+ stem cells are the cellular origin of invasive intestinal-type gastric cancer in mice”的研究成果，揭示了胃Lgr5阳性干细胞是浸润性胃癌的起始细胞。

　　

   2016年4月19日，《细胞研究》（Cell Research）杂志在线发表了我国科学家在胃癌细胞起源领域的最新研究成果“Gastric Lgr5+ stem cells are the cellular origin of invasive intestinal-type gastric cancer in mice”。军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室杨晓课题组的研究人员建立了多种条件基因敲除导致胃癌的小鼠模型，揭示了胃Lgr5阳性干细胞在胃癌发生发展中的重要功能。

   胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤。胃癌的细胞起源是本领域的热点科学问题。由于长期以来一直缺乏胃组织干细胞的分子标志物，胃组织干细胞失调是否能够导致胃癌缺乏直接的体内证据。最近5年胃组织干细胞的标记物如Lgr5和Troy等被陆续鉴定出来，但关于胃组织干细胞在胃癌发生发展中的作用还缺乏体内的证据支持。

   该研究显示，在小鼠胃Lgr5阳性干细胞中敲除Smad4和PTEN基因导致小鼠3个月内发生浸润性肠型胃癌。此外，Lgr5标记的胃食管交界处的突变干细胞也同样起始了浸润性胃癌。而在分化成熟的胃窦顶细胞、壁细胞以及胃体Lgr5标记的主细胞中敲除Smad4和PTEN基因并不能起始肿瘤。进一步研究表明Lgr5阳性细胞参与胃癌的浸润。来自TCGA数据库的人胃癌数据分析发现胃干细胞标记物LGR5的表达在胃癌中显著升高，SMAD4和PTEN的基因缺失倾向于同时发生。

   该研究首次在体内证实了Lgr5阳性胃组织干细胞是胃癌的起始细胞，为理解人类胃癌发生的细胞学机制提供了新的认识，并为胃癌的临床诊断和治疗研究提供了新的理论基础。

   论文的通讯作者为滕艳副研究员和杨晓研究员，论文的第一作者为博士生李修彬和杨冠副研究员。该研究得到杭州师范大学鞠振宇教授的大力帮助。该研究得到了国家自然科学基金委、国家科技部的经费支持。

 

原文摘要
Gastric Lgr5+ stem cells are the cellular origin of invasive intestinal-type gastric cancer in mice

The cellular origin of gastric cancer remains elusive. Leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 5 (Lgr5) is the first identified marker of gastric stem cells. However, the role of Lgr5+ stem cells in driving malignant gastric cancer is not fully validated. Here, we deleted Smad4 and PTEN in murine gastric Lgr5+ stem cells by the inducible Cre-LoxP system and marked mutant Lgr5+ stem cells and their progeny with Cre-reporter Rosa26tdTomato. Rapid onset and progression from microadenoma and macroscopic adenoma to invasive intestinal-type gastric cancer (IGC) were found in the gastric antrum with the loss of Smad4 and PTEN. In addition, invasive IGC developed at the murine gastro-forestomach junction, where a few Lgr5+ stem cells reside. In contrast, Smad4 and PTEN deletions in differentiated cells, including antral parietal cells, pit cells and corpus Lgr5+ chief cells, failed to initiate tumor growth. Furthermore, mutant Lgr5+ cells were involved in IGC growth and progression. In the TCGA (The Cancer Genome Atlas) database, an increase in LGR5 expression was manifested in the human IGC that occurred at the gastric antrum and gastro-esophageal junction. In addition, the concurrent deletion of SMAD4 and PTEN, as well as their reduced expression and deregulated downstream pathways, were associated with human IGC. Thus, we demonstrated that gastric Lgr5+ stem cells were cancer-initiating cells and might act as cancer-propagating cells to contribute to malignant progression.

作者简介：
滕艳
中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室副研究员，硕士生导师。主要利用遗传修饰的小鼠模型从事肿瘤发生机制的研究。发表SCI论文26篇，影响因子合计166，SCI他引448次。其中以第一或共同通讯作者在Nature Communications、Cell Research、Cancer Research、Oncogene和The Journal of Biological Chemistry等杂志发表SCI论文14篇。获得2012年国家自然科学二等奖（第2）和2008年北京市科学技术一等奖（第3）。

杨晓
中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室主任，研究员，博士生导师。她长期立足国内，带领课题组在国内率先建立了小鼠条件基因敲除技术体系，在TGF-β/Smad信号通路维持组织稳态的生理功能及其机制方面取得国际同行认可的突出创新性成绩。她在《Developmental Cell》、《Cell Stem Cell》、《Nature Communications》等SCI杂志上发表研究论文和综述130篇（IF=883），google scholar引用7449次。主编和参编国内外专著13部，获得国际和国内发明专利各2项。以第一完成人获得2012年国家自然科学二等奖和2008年北京市科学技术进步一等奖。曾经荣获“JALAS国际奖”、“中国青年女科学家奖”和 “求是杰出青年奖”，2006年入选新世纪百千万人才工程国家级人选，2012年入选国家创新人才推进计划首批科技创新领军人才。入选爱思唯尔出版集团2014年生化、遗传和分子生物学领域高被引学者榜单。目前兼任《Journal of Biological Chemistry》等多种国际知名科学期刊编委。