Cell子刊：男性避孕药或将问世

最近，埃默里大学生物学系主任L 'Hernault，和其他研究人员在哺乳动物（包括人类）和线虫的受精之间建立了一种联系。考虑到这两种动物在十亿年前拥有共同的祖先，这真的是一项非常意外的发现。一些人认为，这一结论最终可能带来男性“避孕药”。相关研究结果最近发表在《Current Biology》杂志上。

　　

生物通报道：有朝一日，如果女性举杯庆祝男性避孕药的发明时，她们可能要感谢埃默里大学生物学教授Steven L'Hernault和他的线虫。

埃默里大学生物学系主任L 'Hernault，在线虫中研究精子蛋白质 (不是雄性激素)。他和其他研究人员在哺乳动物（包括人类）和线虫的受精之间建立了一种联系。考虑到这两种动物在十亿年前拥有共同的祖先，这真的是一项非常意外的发现。

一些人认为，这一结论最终可能带来男性“避孕药”，并对精子和卵子受精的基本力学，提供新的见解。相关研究结果最近发表在《Current Biology》杂志上。

L 'Hernault说：“总而言之，人类似乎与线虫共有一些基本的受精特性。具体来说，在人类和线虫的精子表面存在一个相同的蛋白质，如果有一种药物可以干扰其功能，我们也许就能够阻止精子与卵子受精。”

他补充道：“线虫可能为我们找到这样的药物，提供了一种并不昂贵的方式。在避孕法的类别上，女性所承担的超过了其公平份额，所以这个想法是为了探究男性避孕药的可能性。”

了解受精的“关键”
在哺乳动物（如小鼠和人类）中，这种蛋白质叫做Izumo，以日本一个神殿命名，新婚夫妇往往到那里拜访以寻求生育好运。

线虫的Izumo等价物名叫SPE-45，可允许精子被卵子识别，这样就可以发生受精。没有它，精子可以移动并进行其他正常过程，但它们不能使卵子受精。

线虫如果携带影响SPE-45的突变，它们就是不育的。如果你通过在突变体线虫中表达线虫SPE-45蛋白进行“基因治疗”，线虫的生育能力则得以恢复。

挑战在于，如何表明哺乳动物的Izumo在功能上与SPE-45相似。L 'Hernault说，他和他的研究团队工作了七年，关注是否有特定的东西将这两个蛋白联系起来。

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SPE-45和Izumo蛋白质有一个Ig区，可能允许精子粘附在卵子上。Ig区普遍存在于所有动物的许多蛋白质中，在那里它们为蛋白质提供“粘性”。

所以，L 'Hernault和他的团队把Ig区从小鼠Izumo蛋白中取出来，并用它来取代线虫SPE-45蛋白中的Ig区，从而产生了一个“混合”蛋白质。

令人惊讶的是，这种“混合”蛋白质可以在线虫SPE-45突变体中表达，它会部分恢复线虫SPE-45突变体的生育力。

相反，如果来自一个线虫皮肤蛋白的Ig结构域，被用来替换线虫SPE-45蛋白的Ig结构域时，这种“混合”蛋白就不能恢复生育能力。

换句话说，不是任何Ig域，及其相关的“粘性”，将允许SPE-45与一个卵子受精。它肯定是自然线虫SPE-45的 Ig域，或来自一个相同的哺乳动物基因的Ig域。

“考虑Ig域的一个有用方法是，它们都是钥匙，看起来像相似的真正钥匙，一些专门打开你的房间，而其他一些则只打开你的车。”他的研究显示，小鼠Izumo和线虫SPE-45 Ig域都是几乎相同的“钥匙”。

所有的动物都产生精子，它们与同物种的卵子结合并受精，但是，一般来说，来自一种动物的精子，不能与来自另一个物种的卵子受精。

这意味着，L 'Hernault的工作远远超出了与避孕的任何潜在联系，而且为生育的基础提供了更多的见解。

L 'Hernault说：“知道精子如何与卵子结合、受精，将对‘随着动物的进化，已经发生了什么改变、什么仍然保持相似’提供关键的见解。”

早在2012年，就有研究研发出了男性避孕药，来自Dana-Farber癌症研究所，以及贝勒医学院的研究人员研发了一种小分子化合物，这种小分子称为JQ1，能穿过血睾丸屏障，干扰精子形成，即精原细胞发育成成熟精子的过程，最终的结果将是导致精子质量和数量的降低。这项研究也表明，当JQ1被停用，精子就能恢复正常生成，这说明JQ1并不影响睾丸激素的分泌，交配行为，以及使用JQ1后的后代健康（Cell重大成果：男性避孕药或将问世）。随后，澳大利亚墨尔本莫纳什大学的科学家，找到阻止精子游动的方法，这使人们期待已久的男性避孕药距离变成现实更近一步。通过查明切断促使精子移动的动力源的方法，科学家现在已经能让精子在原地抽动，而不是游动（男性避孕药研究露曙光：阻断精子游动）。

去年10月份，科学家们用两种FDA批准药物靶标一种精子特异性蛋白，成功在雄性小鼠中实现了可逆性不育。这项发表在Science杂志上的重要研究，为男性避孕药带来了新的曙光（Science突破性成果：新型男性避孕药）。今年3月份，加州大学伯克利分校的生物学家发现了一个控制精子最后冲刺的分子开关。他们在三月十七日的Science杂志上发表文章指出，这个开关出现问题很可能是男性不育的症结所在。人们还可以将这个开关作为靶标，开发男女皆宜的新型避孕药（Science重要发现：避孕药或将不分男女）。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The Immunoglobulin-like Gene spe-45 Acts during Fertilization in Caenorhabditis elegans like the Mouse Izumo1 Gene
Summary: The Caenorhabditis elegans spe-9 class genes, which show specific or predominant expression in the male germline, are indispensable for fertilization [ 1, 2 ]. However, due to the rapid evolution of genes involved in reproduction, we do not currently know if there are spe-9 class genes in mammals that play similar roles during fertilization to those found in C. elegans. In mice, the Izumo1 gene encodes a sperm-specific transmembrane (TM) protein with a single immunoglobulin (Ig)-like domain that is absolutely required for gamete fusion [ 3, 4 ]. In this study, we hypothesized that C. elegans has a new member of the spe-9 class genes coding for an IZUMO1-like protein. We screened C. elegans microarray data [ 5, 6 ] to identify male germline-enriched genes that encode membrane proteins with Ig-like domains. A deletion (tm3715) in one such gene (F28D1.8) caused hermaphrodites to show a male germline-dependent self-sterility, so we have named it spe-45. Mutant spe-45 worms seemed to normally undergo spermatogenesis (spermatid production by meiosis) and spermiogenesis (spermatid activation into actively motile spermatozoa). spe-45 mutant spermatozoa, however, could not complete gamete fusion, which is a characteristic of all spe-9 class mutants [ 1, 2 ]. Moreover, spe-45 self-sterile worms were rescued by a transgene expressing chimeric SPE-45 protein in which its Ig-like domain was replaced by the Ig-like domain from mouse IZUMO1. Hence, C. elegans SPE-45 and mouse IZUMO1 appear to have retained a common function(s) that is required during fertilization.