刘默芳研究组Oncogene解析miR-155与乳腺癌

研究人员发表关于miR-155调控ErbB2-介导的乳腺上皮细胞恶性转化的最新研究成果，揭示了miR-155在乳腺癌发生发展中的一种新功能和作用机制。

　　

   国际学术期刊Oncogene 于4月11日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组关于miR-155调控ErbB2-介导的乳腺上皮细胞恶性转化的最新研究成果，揭示了miR-155在乳腺癌发生发展中的一种新功能和作用机制。

　　ErbB2是乳腺癌的一个重要致癌基因，约在50%非侵袭性乳腺癌、25%的浸润性乳腺癌中高表达，在乳腺癌发生发展中具有重要功能。针对ErbB2高表达治疗乳腺癌是当前最为成功的肿瘤靶向治疗案例之一，其单克隆抗体赫赛汀（Herceptin或Trastuzumab）在ErbB2阳性乳腺癌病人的临床使用，极大地提高了病人的无病生存率。尽管已发现ErbB2在许多乳腺癌组织和细胞中高表达，但目前对ErbB2在乳腺癌细胞中被异常调控的分子机制还不完全清楚。

　　刘默芳研究组贺小宏等通过对临床乳腺癌样本分析发现，一个之前被定义为致癌型miRNA的miR-155与ErbB2在ErbB2阳性乳腺癌组织中的表达呈负相关。进一步发现，miR-155通过靶向抑制ErbB2转录激活因子HDAC2和直接靶向结合ErbB2 mRNA编码区等两种不同方式，同时在转录和转录后抑制ErbB2表达。有趣的是，赫赛汀可通过诱导miR-155表达而降低ErbB2阳性乳腺癌细胞中ErbB2的表达。功能性实验研究显示，miR-155可抑制ErbB2诱导的人乳腺上皮细胞恶性转化。这些结果揭示了miR-155:ErbB2调控轴在乳腺上皮细胞恶性转化中的重要调控作用，同时揭示了miR-155在乳腺癌中一种全新的功能模式。

　　该项工作是与中山医院朱玮和、张宏伟，上海生科院生命科学信息中心研究员李党生等合作完成的。该项研究工作得到了国家科技部、国家基金委、中科院及上海市科委的资助。

 

　　miR-155 是ErbB2-诱导乳腺上皮细胞转化中的关键调控因子，并介导ErbB2-阳性乳腺癌对赫赛汀的治疗反应。

原文摘要：

miR-155 downregulates ErbB2 and suppresses ErbB2-induced malignant transformation of breast epithelial cells

ErbB2 is a vital breast cancer gene and its overexpression has a decisive role in breast tumor initiation and malignant progression. However, the molecular mechanisms that underlie ErbB2 dysregulation in breast cancer cells remain incompletely understood. In this study, we found that ErbB2 expression is inversely correlated with the level of miR-155, a well-documented oncogenic miRNA, in ErbB2-positive breast tumors. We further determined that miR-155 potently suppresses ErbB2 in breast cancer cells. Mechanistically, miR-155 acts to downregulate ErbB2 via two distinct mechanisms. First, miR-155 represses ErbB2 transcription by targeting HDAC2, a transcriptional activator of ErbB2. Second, miR-155 directly targets ErbB2 via a regulatory element in its coding region. Intriguingly, miR-155 is upregulated by trastuzumab and in turn leads to a reduction of ErbB2 expression in trastuzumab-treated ErbB2-positive breast cancer cells. Functional studies showed that miR-155 inhibits ErbB2-induced malignant transformation of human breast epithelial cells. Thus, our findings reveal an intriguing miR-155-ErbB2 context in regulating the malignant transformation of breast epithelial cells, and thereby indicate a novel mode of action for miR-155 in ErbB2-positive breast cancer.