陈俊杰教授Cell子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们证实，抑制PARP可通过靶向核PKM2抑制EGFR突变肿瘤生长。这一研究发现发布在4月14日的《Cell Reports》杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验放射肿瘤中心主任陈俊杰（Junjie Chen）教授。陈俊杰教授是基因组稳定，特别是DNA损伤应答通路和癌症生物学方面的国际著名专家，曾在发现DNA损伤通路的新组分研究上做出许多重要的贡献。在Nature、Science、Cell等权威期刊发表SCI论文100多篇。

2007年，陈俊杰教授发现了一个新的DNA损伤应答蛋白，这个蛋白介导了许多信号途径，在细胞对于遗传毒性压力的应答方面扮演着一个关键的角色。这对于深入理解DNA损伤信号途径，以及癌症研究等方面具有重要的意义。这一研究成果公布在Cell杂志上（陈俊杰教授《Cell》解析癌症新研究 ）。2011年，证实一个称为WWP2的蛋白在肿瘤存活中发挥了关键性的作用。相关研究论文发表在Nature Cell Biology杂志上（陈俊杰教授《Nature cell bio》揭示PTEN新型调控因子 ）。

2012年，陈教授领导德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在国际著名学术期刊Nature Structural & Molecular Biology上发表研究论文，解析了E3泛素连接酶RNF8通过泛素信号途径介导DNA损伤修复的新机制（陈俊杰教授Nature子刊解析DNA损伤修复新机制 ）。2015年，陈俊杰教授揭示出，可以操控Hippo信号来调控滋养所有细胞包括肿瘤细胞的燃料葡萄糖，由此提供了一条潜在的癌症治疗新途径。研究结果发表在3月9日的Nature Cell Biology杂志上（陈俊杰教授Nature子刊揭示癌症代谢调控新机制 ）。

PARP1或ARTD1是17个PARP家族蛋白中最丰富及了解最深入的成员。PARP1结合单链断裂(SSBs)和双链断裂(DSBs)，参与识别、切除和修复DNA损伤。PARP1最广泛研究的作用是参与了碱基切除修复(BER)。此外，抑制PARP1/2可导致BRCA1/2缺陷肿瘤合成致死，表明PARP1依赖性的BER和BRCA依赖性的同源修复信号通路在DNA修复中有重叠及冗余的功能。近期的一些研究还指出，除遗传性BRCA缺陷癌症外PARP抑制剂更广泛的效用。

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M2型丙酮酸激酶(PKM2)是一种可将磷酸烯醇丙酮酸转变为丙酮酸的糖酵解酶。近期的研究证实PKM2上调是肿瘤发生的一个重要特征。在肿瘤细胞中，PKM2形成一种二聚体，尽管无催化活性，但却由于Warburg效应为肿瘤发展提供了优势。此外，近来的一些研究揭示，各种刺激和翻译后修饰包括FGFR1介导的Y105磷酸化，ERK1/2依赖性的S37磷酸化，和P300依赖性的K433乙酰化可触动PKM2易位到细胞核。一旦进入到细胞核中，PKM2作为几种转录因子如HIF-1α和β-catenin的辅激活因子发挥作用。此外，核PKM2还可发挥蛋白激酶功能，磷酸化STAT3, 组蛋白 H3及Bub3，这些都可以促进肿瘤生长和增殖。

在这篇新论文中，陈俊杰教授和同事们证实核PKM2可直接结合聚腺苷二磷酸核糖（poly-ADP ribose），这种PAR结合能力对于PKM2核定位至关重要。相应地，抑制PARP可阻止PKM2核定位，由此抑制细胞增殖和肿瘤生长。此外，他们发现在EGFR 突变脑癌和肺癌中PAR水平与PKM2核定位相关，表明PAR依赖性的PKM2核定位有可能在EGFR突变胶质母细胞和肺癌中促进了肿瘤进展。此外，一些EGFR抑制剂耐药肺癌细胞对PARP抑制剂敏感。

这些研究结果表明，通过PARP抑制剂来抑制核PKM2功能，代表了EGFR抑制剂耐药癌症一种潜在的治疗策略。

（生物通：何嫱）

作者简介：

陈俊杰教授

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验放射肿瘤中心主任。他是基因组稳定性，特别是DNA损伤应答通路和癌症生物学方面的国际著名科学家。他本科毕业于复旦大学，后来在佛蒙特大学获得博士学位，在哈佛医学院Anindya Dutta 和David Livingston实验室进行博士后训练。他实验室主要研究基因组不稳定性和肿瘤发生的分子机制。DNA损伤后的基因组完整性依赖于DNA修复和细胞周期检查点控制的协作。DNA损伤反应通路的完整性对防止细胞恶性转化，起到很重要的作用。陈俊杰教授在发现DNA损伤通路的新组分上做出了许多重要贡献。近年来他的研究开始涉及基因组不稳定性的其他领域，包括有丝分裂调控和细胞衰老，阐明了有丝分裂检查点蛋白Chfr调控多种关键有丝分裂激酶，保证有丝分裂的进行。另外，他实验室也研究去乙酰化酶SIRT1在衰老和肿瘤发生中的作用。

生物通推荐原文摘要：

PARP Inhibition Suppresses Growth of EGFR-Mutant Cancers by Targeting Nuclear PKM2

Upon growth factor stimulation or in some EGFR mutant cancer cells, PKM2 translocates into the nucleus to induce glycolysis and cell growth. Here, we report that nuclear PKM2 binds directly to poly-ADP ribose, and this PAR-binding capability is critical for its nuclear localization. Accordingly, PARP inhibition prevents nuclear retention of PKM2 and therefore suppresses cell proliferation and tumor growth. In addition, we found that PAR level correlates with nuclear localization of PKM2 in EGFR mutant brain and lung cancers, suggesting that PAR-dependent nuclear localization of PKM2 likely contributes to tumor progression in EGFR mutant glioblastoma and lung cancers. In addition, some EGFR-inhibitor-resistant lung cancer cells are sensitive to PARP inhibitors. Taken together, our data indicate that suppression of PKM2 nuclear function by PARP inhibitors represents a treatment strategy for EGFR-inhibitor-resistant cancers.