细胞如何修复受损的DNA？

最近在《Genes & Development》发表的一项研究中，洛克菲勒大学的研究人员制备了一种小鼠，这种小鼠缺乏这个修复过程相关的一个基因。使用这些小鼠，研究人员将能够进一步完善DNA损伤修复相关的详细机制。

　　

生物通报道：就像金库里的珠宝一样，我们宝贵的遗传物质存储在一个细胞的细胞核中——远离可能有破坏性的细胞组件和毒素，所以它不会受到任何伤害。然而，生活在这个世界上，我们的DNA就会受损，我们的细胞有一系列复杂的修复机制，来处理此类伤害。

美国洛克菲勒大学Genome Maintenance实验室负责人Agata Smogorzewska希望了解，细胞是如何修复链间交联这种特殊的DNA损伤——两条双螺旋结构通常彼此缠绕，成为物理交联。这种类型的DNA损伤对于细胞来说是特别成问题的，因为当两条链粘在一起时，DNA就不能复制，基因就不能正常表达。

最近在《Genes & Development》发表的一项研究中，Smogorzewska和她的同事，制备了一种小鼠，这种小鼠缺乏这个修复过程相关的一个基因。据证明，这些小鼠对诱导DNA交叉的药物特别敏感，因为它们的细胞没有功能性的DNA修复系统。使用这些小鼠，研究人员将能够进一步完善DNA损伤修复相关的详细机制。

基因敲除小鼠作为疾病模型
在小鼠中删除基因，是确定这些基因功能的一种标准技术；所得到的动物被称为基因敲除小鼠。在这项研究中，研究人员敲除的基因叫做FAN1。

调节DNA链间交联修复的许多基因如果发生突变，就会导致Fanconi贫血——一种罕见的疾病，可以导致不孕、骨髓衰竭和癌症倾向。为了更好地理解是什么导致Fanconi贫血，Smogorzewska搜索了参与DNA链间交叉修复的基因。出乎意料，她发现一个基因能引起完全不同的疾病。

在人类中，缺乏FAN1会引发巨核间质性肾炎，这种疾病会在30岁左右导致肾衰竭。到目前为止，产生一种DNA切割酶（称为核酸酶）的基因，和肾脏疾病之间的联系，仍然是模糊不清的。Smogorzewska实验室制备的FAN1基因敲除小鼠，可让他们调查FAN1在DNA修复中的作用，并弄清该基因突变如何可能会导致肾脏疾病。

在观察FAN1基因敲除小鼠的肾脏细胞时，研究人员注意到，它们的核异常的大。这种现象称为巨核（karyomegaly），已有研究在巨核间质性肾炎患者中也发现过这种现象，据认为它的发生是因为DNA重复次数太多。科学家们看到，这些放大的细胞核也存在于肝脏中，小鼠发展出了肝脏功能障碍。他们认为，随着动物衰老，FAN1蛋白质有助于保护肝功能。

Smogorzewska指出：“肾脏和肝脏都需要处理大量的毒素，”她在琢磨为什么FAN1缺陷会影响这些组织。“FAN1帮助它们完成解毒工作。没有它，它们就不能处理毒素。”

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独立的DNA修复途径
尽管FAN1与Fanconi贫血相关的DNA修复蛋白相互作用，但是这项研究表明，实际上为了修复DNA损伤它并没有这么做。这或许可以解释“为什么巨核间质性肾炎和Fanconi贫血会在患者身上引起完全不同的症状。尽管FAN1显然是链间交联修复所必需的，但是研究人员说，有可能肾脏和肝脏功能障碍，与这种类型修复这样的问题，并不直接相关。

Smogorzewska说：“FAN1与细胞核中许多不同的组件相互作用，可能会涉及比我们之前所认为的更多的遗传过程。这就是为什么真正阐明它的功能，是如此重要也如此的难。”

未来的方向
Smogorzewska指出，关于FAN1还有很多还有待了解的地方。她说：“我们不知道它在细胞内做了什么——什么激活了它，它与什么相互作用，以及它修复什么特定类型的DNA损伤。”基因组复制的机制在肾脏和肝脏也不明确，这是一个有待于深入研究的领域。

现在，他们有一个FAN1敲除小鼠，它模仿了人类巨核间质性肾炎的许多方面， Smogorzewska的实验室可以开始深入研究，这个基因的缺失如何导致肾脏退化。首先，研究人员希望评估某些毒素——导致巨核间质性肾炎患者不能处理的DNA交联——的性质。

环境毒素，包括一些已知可导致肾病的草药，似乎并没有参与其中。因此，内生的毒素——普通代谢产物，被认为是最可能的元凶。Smogorzewska计划检测：FAN1是否通过甲醛和乙醛（一种内生毒素，已知可诱导DNA交叉连接）来修复DNA受损。

细胞具有各种各样复杂的、以酶为基础的机制，可用于修复损坏的DNA，今年的诺贝尔化学奖授予三名研究人员，奖励他们对这些机制的研究贡献。之后有不少研究相继进行了研究，并取得了一系列成果。

我们都知道，紫外线（UV）会损伤DNA。但是去年12月份，有研究人员发现，在特定的背景下，它也能介导一种非酶性的DNA损伤修复。这种影响可能在生物系统的早期进化中起到了重要的作用。这项新研究发表在美国化学学会杂志（Journal of the American Chemical Society）。科学家发现新型DNA修复机制

加拿大阿尔伯塔大学医学及牙科学院的肿瘤学教授Michael Hendzel非常清楚，几乎没有人能控制他们遗传密码的稳定性。但是，他在去年11月份发表的一项研究，将有助于影响医学这一难以捉摸和重要的一面。在《Nature Cell Biology》发表的一项研究中，他带领的研究小组，探讨了DNA修复一个以前未知的秘密。DNA修复的一个未知秘密

同期，密歇根大学的一项研究发现，细菌细胞内的一类蛋白质，能够从事一种“搜救”型的活动，搜寻错配的DNA，并修复它，以阻止可能与某些癌症相关的危险突变。这项研究结果发表在2015年十一月二日的《PNAS》杂志。PNAS：跟随诺奖脚步解析DNA修复

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Fan1 deficiency results in DNA interstrand cross-link repair defects, enhanced tissue karyomegaly, and organ dysfunction
Abstract: Deficiency of FANCD2/FANCI-associated nuclease 1 (FAN1) in humans leads to karyomegalic interstitial nephritis (KIN), a rare hereditary kidney disease characterized by chronic renal fibrosis, tubular degeneration, and characteristic polyploid nuclei in multiple tissues. The mechanism of how FAN1 protects cells is largely unknown but is thought to involve FAN1's function in DNA interstrand cross-link (ICL) repair. Here, we describe a Fan1-deficient mouse and show that FAN1 is required for cellular and organismal resistance to ICLs. We show that the ubiquitin-binding zinc finger (UBZ) domain of FAN1, which is needed for interaction with FANCD2, is not required for the initial rapid recruitment of FAN1 to ICLs or for its role in DNA ICL resistance. Epistasis analyses reveal that FAN1 has cross-link repair activities that are independent of the Fanconi anemia proteins and that this activity is redundant with the 5′–3′ exonuclease SNM1A. Karyomegaly becomes prominent in kidneys and livers of Fan1-deficient mice with age, and mice develop liver dysfunction. Treatment of Fan1-deficient mice with ICL-inducing agents results in pronounced thymic and bone marrow hypocellularity and the disappearance of c-kit+ cells. Our results provide insight into the mechanism of FAN1 in ICL repair and demonstrate that the Fan1 mouse model effectively recapitulates the pathological features of human FAN1 deficiency.