南开大学Nature子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自南开大学、中科院动物研究所的研究人员证实，Zyxin-Siah2–Lats2信号轴介导了Hippo和TGF-β信号通路之间的协作。这一研究发现发布在3月31日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

南开大学生命科学学院的朱玉山（Yushan Zhu）副教授是这篇论文的通讯作者。其主要从事线粒体膜生物学研究，关注线粒体自噬的发生机制以及肿瘤发生机制相关研究。

2014年4月，朱玉山与南开大学的陈佺教授合作，发现了线粒体自噬通路过程中一种关键酶，由此揭示了一种调控信号环路。这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上（南开大学Cell子刊解析线粒体自噬 ）。同年12月，他与吴世安教授、陈佺教授合作证实，低氧通过诱E3泛素连接酶SIAH2表达调控了Hippo信号通路。这一重要的研究发现发表在Nature Cell Biology杂志上（南开大学Nature子刊揭示重要癌症信号调控机制 ）。

Hippo信号通路通过协调细胞生长、增殖与凋亡，参与控制了发育器官的大小。Hipp信号通路调控异常会导致丧失细胞接触抑制，细胞过度生长和上皮-间质转化(EMT)。所有这些因素可以促进肿瘤发生和转移。果蝇Warts的同系物Lats1/2是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，其是Hippo信号通路的核心元件。当Hippo信号激活时，Mst1/2磷酸化并激活Lats1/2，使得Lats1/2能够磷酸化癌基因蛋白Yap和Taz，使得它们滞留于细胞质并失活，由此抑制细胞生长和肿瘤发生。近期，在诸如大肠癌、前列腺癌和乳腺癌等各种人类癌症中均观察到Lats表达减少，揭示出Lats下调有可能促进了肿瘤发生（著名华人院士Cell子刊揭示新抑癌信号机制）。

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调控Hippo信号的上游因子得到了广泛的研究，包括来自细胞间接触的物理刺激、缺氧和来自生长因子的化学信号。转化生长因子β(TGF-β)是以往报道参与调控Hippo信号的生长因子之一，但对于其机制仍不是很清楚。在以往的研究中，朱玉山课题组报告称，缺氧通过激活E3泛素连接酶Siah2来诱导降解Lats2，这是缺氧肿瘤细胞关闭Hippo信号的步骤之一。

在这篇新文章中，研究人员确定了LIM结构域蛋白Zyxin是一种支架蛋白，可响应缺氧和TGF-β刺激与Lats2和Siah2形成三元复合体并稳定它们的互作。这种互作促进了Lats2泛素化及降解，Yap去磷酸化及随后激活。他们证实Zyxin是TGF-β和缺氧诱导MDA-MB-231细胞中Lats2下调和Hippo失活的必要条件。耗尽Zyxin可以损害异种移植肿瘤模型中细胞的迁移能力、增殖及肿瘤发生。在人类乳腺癌中Zyxin上调，与组织学阶段和转移呈正相关。

新研究表明Zyxin-Lats2–Siah2信号轴有可能是癌症治疗一个有潜力的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Zyxin-Siah2–Lats2 axis mediates cooperation between Hippo and TGF-β signalling pathways

The evolutionarily conserved Hippo pathway is a regulator that controls organ size, cell growth and tissue homeostasis. Upstream signals of the Hippo pathway have been widely studied, but how microenvironmental factors coordinately regulate this pathway remains unclear. In this study, we identify LIM domain protein Zyxin, as a scaffold protein, that in response to hypoxia and TGF-β stimuli, forms a ternary complex with Lats2 and Siah2 and stabilizes their interaction. This interaction facilitates Lats2 ubiquitination and degradation, Yap dephosphorylation and subsequently activation. We show that Zyxin is required for TGF-β and hypoxia-induced Lats2 downregulation and deactivation of Hippo signalling in MDA-MB-231 cells. Depletion of Zyxin impairs the capability of cell migration, proliferation and tumourigenesis in a xenograft model. Zyxin is upregulated in human breast cancer and positively correlates with histological stages and metastasis. Our study demonstrates that Zyxin-Lats2–Siah2 axis may serve as a potential therapeutic target in cancer treatment.

作者简介：

朱玉山

南开大学，生命科学学院，副教授
主要从事线粒体膜生物学研究，关注线粒体自噬的发生机制以及肿瘤发生机制相关研究。近年来在《Nature Cell Biology》、《Molecular Cell》、《Autophagy》、《Cell Research》、《Protein Cell》、《Clinical Cancer Research》《 J Biol Chem.》杂志发表多篇研究论文。
主持或参加科研项目及人才计划项目情况：
(1)国家自然基金面试项目， 31271529、 SDHB在线粒体能量代谢和三羧酸循环中的关键作用、2013.1-2016.12、在研、主持。
(2)国家自然基金面试项目，31471300、FUNDC1与LC3相互作用结构域在线粒体自噬调控中的关键作用、2015.11-2018.12、在研、主持。
(3)973项目，2010CB912204、基因组稳定性及细胞周期调控信号通路蛋白质群的作用机制研究、2010.1-2014.8、已结题、参与。
(4)973项目，2007CB914800、肿瘤和免疫细胞相互作用过程中蛋白质功能研究、2007.1-2012.8、已结题、参与。
(5)天津市自然基金重点项目；09JCZDJC21200、Beclin-1调控细胞自噬和细胞凋亡转换功能研究-项目主持人、2010.4-2013.3、已结题、主持人。