曹雪涛院士Cell子刊发布表观遗传新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学医学院、第二军医大学、中国医学科学院证实，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a通过结合p50来抑制SOCS1是自然杀伤（NK）细胞激活的必要条件。这一研究结果发表在3月31日的《Cell Reports》杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士是这篇论文的通讯作者。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

NK细胞是一类细胞毒性效应淋巴细胞，NK细胞显著表达IFN-γ是其激活的一个标志。当遭到微生物攻击时，NK细胞在天然免疫反应中的强度与质量取决于NK细胞有效的分化和功能特化。当在病原体感染的过程中受到源自先天骨髓细胞的IL-12和IL-18刺激时，NK细胞会被JAK-STAT信号通路激活，迅速表达IFN-γ。在NK细胞激活过程中，诱导了IFN-γ的转录，伴随着Ifng位点内组蛋白高度乙酰化。然而目前对于在NK细胞天然激活过程中调控细胞因子刺激信号通路的表观遗传机制仍知之甚少。

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组蛋白甲基化是发生在组蛋白N端尾部的赖氨酸（K）或精氨酸（R）残基上的甲基基团修饰，是重要的表观遗传调控机制。组蛋白甲基化由组蛋白甲基化酶和组蛋白去甲基化酶共同维持，Kdm5a作为一种组蛋白赖氨酸去甲基化酶，可特异性使H3K4me2/3去甲基化，起基因抑制功能。Kdm5a是一个含有多个功能性结构域的大分子蛋白，调节细胞增殖、细胞分化、细胞衰老等多种生物过程，与胚胎分化、器官发育、肿瘤发生及预后等相关。目前，Kdm5a的研究主要集中在胚胎干细胞与肿瘤方面，对于Kdm5a在天然免疫反应中的作用还有待进一步调查。

在这篇新文章中，研究人员证实Kdm5a缺陷会破坏NK细胞激活，降低IFN-γ生成。相应地，Kdm5a−/−小鼠对单核细胞李斯特菌(Lm)感染高度敏感。在NK细胞激活过程中，丧失Kdm5a会显著损害STAT4磷酸化和核定位，并伴随着SOCS1表达增高。机制研究揭示，在静息NK细胞中Kdm5a联结p50，结合Socs1启动子区域，导致了H3K4me3修饰显著减少及Socs1启动子抑制染色质构象。因此，Kdm5a压制抑制因子SOCS1是启动NK细胞激活的必要条件。这项研究提供了NK细胞天然免疫反应表观遗传调控的新认识。

NK细胞是除了T，B淋巴细胞外的第三大淋巴细胞，担负着机体抗病毒，抗肿瘤和抗异源移植物的重任，这群细胞可以在不受外界“致敏”（priming）的情况下自发杀死机体不想要的异常细胞，因此，NK细胞数量和功能异常与肿瘤和持续性病毒感染的发生密切相关。通过自体过继回输体外活化的肿瘤患者NK细胞，治疗恶性肿瘤已经获得良好的治疗效果。研究NK细胞发育分化和活化机制将有助于体外扩增该群细胞，便于临床治疗。来自天津医科大学、哈佛医学院的研究人员证实，Ezh2通过组蛋白甲基转移酶活性调控了自然杀伤细胞（NK细胞）的分化和功能。这一研究发现发布在2015年12月的PNAS上（天津医科大学PNAS发布表观遗传新发现 ）。

NK细胞在早期免疫应答中发挥了关键作用，但人们对NK细胞的发育机制还知之甚少。中科院生物物理研究所的范祖森研究员领导团队对此进行了深入研究。他们发现，NK细胞发育和先天免疫需要FoxO1介导的自噬。这一成果发表在2016年3月的Nature Communications杂志上（范祖森Nature子刊发表自噬研究新成果 ）。

来自天津医科大学、美国St. Joseph医院及医学中心等处的研究人员证实，在多发性硬化症的脑部炎症过程中神经干细胞(NSCs)维持了有功能活性的NK细胞。这一研究发现发布在2016年1月11日的Nature Neuroscience杂志上（天津医科大学Nature子刊发表干细胞新发现 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

H3K4me3 Demethylase Kdm5a Is Required for NK Cell Activation by Associating with p50 to Suppress SOCS

The H3K4me3 demethylase Kdm5a regulates gene transcription and is implicated in carcinogenesis. However, the role of Kdm5a in innate immune response remains poorly understood. Here, we demonstrate that Kdm5a deficiency impairs activation of natural killer (NK) cells, with decreased IFN-γ production. Accordingly, Kdm5a−/− mice are highly susceptible to Listeria monocytogenes (Lm) infection. During NK cell activation, loss of Kdm5a profoundly impairs phosphorylation and nuclear localization of STAT4, along with increased expression of suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1). Mechanistic studies reveal that Kdm5a associates with p50 and binds to the Socs1 promoter region in resting NK cells, leading to a substantial decrease in H3K4me3 modification and repressive chromatin configuration at the Socs1 promoter. Thus, Kdm5a is required for priming activation of NK cells by suppressing the suppressor, SOCS1. Our study provides insights into the epigenetic regulation of innate immune response of NK cells.

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。