癌细胞惊人之举：将信号转换成能量

众所周知，癌细胞是贪婪的能源消费者，它们贪吃大量的葡萄糖。最近，美国莱斯大学的一个课题组，对他们一项最新的癌症研究结果感到非常惊讶：某些癌细胞通过进食它们邻近细胞的“言语”，而获得30%到60 %的燃料。相关研究结果发表在《eLife》杂志。

　　

生物通报道：众所周知，癌细胞是贪婪的能源消费者，它们贪吃大量的葡萄糖。最近，经验丰富的癌症代谢研究员Deepak Nagrath带领的课题组，对他们一项最新的癌症研究结果感到非常惊讶：他在莱斯大学的实验室通过实验表明，某些癌细胞通过进食它们邻近细胞的“言语”，而获得30%到60 %的燃料。相关研究结果发表在《eLife》杂志。

本文通讯作者、莱斯大学化学和生物分子工程系助理教授Nagrath 指出：“我们最初的假设是，癌细胞根据从肿瘤附近微环境中的细胞那里接收到的通信信号，而改变它们的新陈代谢。但是，我们却意外地发现，它们可将这些信号直接转换成能量。”

这些结果是Nagrath及其学生、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和其他机构的合作者，共同进行的一项为期四年的研究的一部分，这项研究关注外来体（exosomes）在肿瘤代谢中的作用。Exosomes是由蛋白质、microRNA和核酸组成的一个小包块，细胞将这些物质排放到环境中，与相邻的细胞交流，并影响它们的行为。莱斯大学人类疾病系统生物学实验室主任Nagrath发现，一些癌细胞能够利用这些信息包，作为能量来源供应肿瘤的生长。

Nagrath的研究团队专门分析各类肿瘤独特的代谢谱。他最近一系列的研究结果是关于癌症代谢，可追溯到为德国化学家Otto Warburg在1924年的发现：与正常细胞相比，癌细胞在称为糖酵解的代谢过程中产生更多的能量。几十年来，获得诺贝尔奖的“Warburg效应”，让科学家们相信，所有的癌症都依赖于糖酵解。例如：Cancer cell：切断癌细胞的代谢能量供应线；吕志民教授Cell子刊癌症代谢重要发现。在最近几年，Nagrath的实验室和其他人已经证明，实际情况要复杂得多：每一种癌症都有一个独特的代谢谱。Nagrath的工作旨在更好地了解这些代谢谱及其在肿瘤转移和耐药性中的作用，他最终希望用这些知识来开发更有效的癌症疗法。

在2014年5月的一项研究中，Nagrath及其同事发现，高度侵袭性的卵巢癌细胞依赖于谷氨酰胺，而且剥夺了细胞的谷氨酰胺的外部来源——一些实验性药物也可以做到，从而是在实验室杀死中晚期卵巢癌细胞的一种有效方法，2014年12月的一项研究发现，卵巢肿瘤可诱导成人干细胞转化成为它们提供成长所需要的关键代谢物（Cancer Res：干细胞可推动卵巢癌的转移）。

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这项外来体研究开始于四年前，因为越来越多的人认识到，外来体可能在调节肿瘤代谢中发挥作用。本文第一作者Hongyun Zhao指出：“越来越多的证据表明，外来体能促进癌细胞和肿瘤周围微环境中其他类型细胞之间的串扰。一些研究表明，外来体有调节肿瘤细胞代谢的潜力，但大多数的研究都集中在癌细胞本身产生和释放的外来体。我们决定研究基质细胞的外来体——这种类型的细胞普遍存在于肿瘤微环境中，以探究基质细胞外来体是否影响癌细胞的能量消耗。”

Zhao的第一个实验涉及培养基质细胞、提取它们的外来体并将它们暴露于癌细胞，然后进行监控以了解代谢的变化。Nagrath说，试验表明，癌症通过消耗直接来自于外来体的氨基酸，为自己提供能量，还需要一系列的后续试验，来排除其他的可能性。

Zhao说：“我们的研究结果表明，外来体不仅提高了肿瘤中的‘Warburg效应’现象，而且外来体也在它们的货物中包含现成的代谢产物，癌细胞在其代谢过程中直接使用它们。”

Nagrath说，Zhao的一些后续试验也指出了可能的新治疗方案。例如，在一些测试中，Zhao将癌细胞培养物暴露于已知可阻止外来体信号吸收的药物。试验表明，癌细胞的代谢活性明显下降，从而有助于证明肿瘤正在使用外来体作为燃料。Nagrath说，本试验中使用的药物——肝素、细胞松弛素D、乙基异丙基阿米洛利和choloroquine，已经由美国食品和药物管理局批准用于其他用途，这表明它们也可能是有用的化疗药物。

他说：“破坏癌细胞的胞外体代谢适应，可能提供了一种新的治疗途径。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Tumor microenvironment derived exosomes pleiotropically modulate cancer cell metabolism
Abstract: Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are a major cellular component of tumor microenvironment in most solid cancers. Altered cellular metabolism is a hallmark of cancer, and much of the published literature has focused on neoplastic cell-autonomous processes for these adaptations. We demonstrate that exosomes secreted by patient-derived CAFs can strikingly reprogram the metabolic machinery following their uptake by cancer cells. We find that CAF-derived exosomes (CDEs) inhibit mitochondrial oxidative phosphorylation, thereby increasing glycolysis and glutamine-dependent reductive carboxylation in cancer cells. Through 13C-labeled isotope labeling experiments we elucidate that exosomes supply amino acids to nutrient-deprived cancer cells in a mechanism similar to macropinocytosis, albeit without the previously described dependence on oncogenic-Kras signaling. Using intra-exosomal metabolomics, we provide compelling evidence that CDEs contain intact metabolites, including amino acids, lipids, and TCA-cycle intermediates that are avidly utilized by cancer cells for central carbon metabolism and promoting tumor growth under nutrient deprivation or nutrient stressed conditions.