Cell解密强效的HIV抗体

　　

生物通报道  一种有效HIV疫苗的一个最重要但又难以达到的目标就是，刺激生成可以攻击病毒的抗体，甚至在病毒持续发生突变之时。

现在由杜克大学人类疫苗研究所与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心的研究人员领导的一个研究小组，追踪了一位HIV感染者体内罕见的强效抗体，确定了其序列结构，由此为他们开发HIV疫苗提供了指导。

这些细节构建出的蓝图将在研究人员设法制造出一种实验性疫苗，重建生成这一重要广泛中和抗体的路径时帮助指导他们。

研究结果报告在3月3日的《细胞》（Cell）杂志上。

论文的第一作者、杜克大学人类疫苗研究所的Mattia Bonsignori博士说：“此前我们追踪了这一特殊个体体内一种效力较小的中和抗体，但现在我们发现了一种更有效的抗体，并已在6年多的时间里研究了它的发展。利用这些序列结构，我们可以看到病毒和抗体中发生的改变。”

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这项研究工作得到了一位非洲HIV感染者的帮助，6年前他在感染后的数周内获得确诊，从确诊之时起此后他一直定期向研究人员提供血液样本，使得研究人员能够实时检测病毒与机体免疫反应的共同进化。

利用高分辨率电子显微镜及构建结构模型，科学家们看到了一些结合HIV包膜的抗体，及抗体和病毒中发生的复杂结构改变。

NIAID疫苗研究中心结构生物学部主任Peter D. Kwong说：“我们可以显现出病毒与抗体之间的这种复杂舞蹈，了解了病毒教会抗体成为一种广泛中和抗体的机制。”

Kwong说，了解这种相互作用是疫苗开发中重要的一块拼图，因为HIV以非常快的速度突变。从长期感染者体内分离出的广泛中和HIV抗体，给疫苗开发者带来了希望：他们可以刺激健康人生成这样的抗体来抵御这种病毒。

资深作者、杜克大学人类疫苗研究所所长Barton F. Haynes说：“现在我们可以回过去看看发生了什么。我们希望我们能够重建出这一通路，因为它如此的曲折，这将是件困难的事。”

Haynes说，将会在动物模型上测试研究小组的新见解。他说构建出一种有效疫苗的第二个关键点是了解机体免疫系统往往是如何阻碍广泛中和抗体的发展的。这项工作正在进行中。

称作为广泛中和抗体(bNAbs)的蛋白质是预防艾滋病致病病毒HIV感染的关键。2015年9月，来自加州理工学院（Caltech）的研究人员发现，一种特殊的bNAb可以识别出HIV的这一标记蛋白，即便在感染过程中HIV呈现不同的构象——这使得更加容易能够检测并中和感染患者体内的病毒。这项研究工作发布在Cell杂志（Cell：另辟蹊径攻击HIV的艾滋病抗体 ）。

来自杜克大学医学院的科学家们发现了，HIV-1感染者体内生成广泛中和抗体的一种免疫机制。发表在2014年7月Cell杂志上的研究结果，标志着研究人员在确定HIV疫苗诱导强效中和抗体的关键因素研究方面取得了重要的进展（Cell揭示HIV广泛中和抗体形成机制 ）。

来自美国国立卫生研究院的科学家们报告称，单次注射一种叫做VRC01的强大抗体可以降低未接受抗逆转录病毒治疗(ART)的HIV感染者血液中的病毒水平。研究人员还发现通过注射到静脉中或皮下给予HIV感染者VRC01抗体安全且耐受良好，抗体在一段长时间内都存留于血液中。这一研究成果发布在2015年12月的Science Translational Medicine杂志上（Science医学：临床艾滋病治疗再传新捷报 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Maturation Pathway from Germline to Broad HIV-1 Neutralizer of a CD4-Mimic Antibody

Antibodies with ontogenies from VH1-2 or VH1-46-germline genes dominate the broadly neutralizing response against the CD4-binding site (CD4bs) on HIV-1. Here, we define with longitudinal sampling from time-of-infection the development of a VH1-46-derived antibody lineage that matured to neutralize 90% of HIV-1 isolates. Structures of lineage antibodies CH235 (week 41 from time-of-infection, 18% breadth), CH235.9 (week 152, 77%), and CH235.12 (week 323, 90%) demonstrated the maturing epitope to focus on the conformationally invariant portion of the CD4bs. Similarities between CH235 lineage and five unrelated CD4bs lineages in epitope focusing, length-of-time to develop breadth, and extraordinary level of somatic hypermutation suggested commonalities in maturation among all CD4bs antibodies. Fortunately, the required CH235-lineage hypermutation appeared substantially guided by the intrinsic mutability of the VH1-46 gene, which closely resembled VH1-2. We integrated our CH235-lineage findings with a second broadly neutralizing lineage and HIV-1 co-evolution to suggest a vaccination strategy for inducing both lineages.