Nature惊人发现驳斥再生教条

神经科学家们长期以来一直认为，中枢神经系统中神经元周围的神经胶质细胞所形成的瘢痕组织，在大脑或脊髓损伤后阻碍了受损神经细胞再生。因此，毫无疑问研究人员便认为，如果他们能找到一种方法除去或阻碍瘢痕组织，受损神经元或许就可以自行修复。一项新研究现在表明，这一臆断有可能阻碍了对脊髓损伤修复的研究。

　　

生物通报道  神经科学家们长期以来一直认为，中枢神经系统中神经元周围的神经胶质细胞所形成的瘢痕组织，在大脑或脊髓损伤后阻碍了受损神经细胞再生。因此，毫无疑问研究人员便认为，如果他们能找到一种方法除去或阻碍瘢痕组织，受损神经元或许就可以自行修复。

由加州大学洛杉矶分校的科学家们领导的一项新研究现在表明，这一臆断有可能阻碍了对脊髓损伤修复的研究。

在小鼠研究中，加州大学洛杉矶分校医学院神经生物学教授Michael Sofroniew博士和同事们发现，脊髓损伤后形成的胶质瘢痕组织有可能实际上支持了神经细胞再生。这项发布在《自然》（Nature）杂志上的研究，有可能最终促成一些新的方法来修复灾难性的脊髓损伤。

Sofroniew 说：“20年来，我们一直在应用一些技术来阻止胶质瘢痕，希望能够促进神经纤维再生、修复和复原，但从未观察到过积极的效应。现在我们发现破坏胶质瘢痕实际上损害了由特异生长因子刺激的神经纤维再生。”

脑和脊髓构成了中枢神经系统，是人体神经系统的最主体部分。不同于外周神经受损后会重新生长出轴突，当发生脊髓切断或挤压一类的损伤时，在身体的这一部位成熟脊髓神经元无法再生轴突，由此会导致损伤以下的部位瘫痪。

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长期以来医生们一直认为，复原的主要障碍是星形胶质细胞形成的瘢痕组织。这是因为，在损伤后，脊髓神经纤维无法越过这样的胶质瘢痕再生，似乎被“困”在其中。这一观点促使加州大学洛杉矶分校的研究人员提出了一个简单的问题：如果真是如此，阻止或除去瘢痕是否会促进神经再生？

为了解答这一问题，研究人员对两类小鼠进行了评估——在一类小鼠中某些特定基因可以被开启来阻止瘢痕形成，另一类小鼠经工程改造携带了在瘢痕形成后可以分解它们的基因。利用荧光成像，研究人员随后追踪了单个轴突，看如果阻止或除去瘢痕轴突是否可以接近或是越过损伤位点。

在这两种情况下，轴突都没有显示出再生穿过损伤部位的任何迹象。

Sofroniew说：“这清楚地驳斥了除去瘢痕将允许受损轴突自发再生的这一观点。事实上，它暗示了瘢痕有可能发挥了某种积极的作用。”

该研究还揭示出胶质瘢痕发挥了有益的作用。在一项实验中科学家们柔和地迫使神经元进入了再生状态——Sofroniew将这一策略比喻为“胡萝卜与大棒”方法。在正常或遗传工程小鼠中，他们将一些神经营养生长因子（胡萝卜）灌输到脊髓损伤位点，同时施加了已知会刺激神经再生（大棒）的其他损伤。

值得注意地是，在正常小鼠中，这种方法刺激了被困脊髓轴突有力地再生越过了胶质瘢痕，通过了损伤位点。更为引人注目地是，经工程改造消除瘢痕的小鼠显示这种受到刺激的神经再生显著减少——在某些情况下甚至都没有。

共同第一作者、Sofroniew实验室前助理研究员Mark Anderson说：“这是一个非常惊人的研究发现。长期以来人们都认为瘢痕形成是轴突再生的主要障碍。”

论文的共同第一作者、Sofroniew实验室博士后研究人员Joshua Burda,说，这一研究发现有可能促使以一种新方式思考该领域。“这篇论文有可能会促使一些人将他们的焦点从设法降低星形胶质细胞活性，尤其是瘢痕形成，转移至如何利用它作为一种促进再生的途径。”

该研究小组还完成了一项生化筛查鉴别出了一些在瘢痕组织中表达的分子，发现了一些支持轴突生长的因子呈相对高水平。这表明，瘢痕能够生成一些化学信号，尽管微弱，却使得肿瘤能够生长越过它们。因此，未来修复中枢神经系统的策略或许涉及调制出像Sofroniew的“胡萝卜”一样，可以不断地注入或移植到患者损伤部位附近的、更有效的生长因子混合物。

Burda指出，如果研究人员从进化的角度来思考，这一研究发现或许是完全能预料到的。“也许这并不奇怪，一个高度进化的中枢神经系统做出诸如瘢痕形成一类的反应，大概在损伤愈合和轴突再生中发挥着至关重要的有益功能。”

Sofroniew补充说：“在动物模型中使用的一些技术现在无法应用于患者。但我们的研究是朝着开发出一些策略让神经纤维生长越过严重的脊髓病变部位一个重要的进步。它为通向错误教条禁止了的一个研究领域打开了大门。”

在一次不完全的脊髓损伤之后，人体可以部分恢复基本的运动功能。所谓的肌梭（muscle spindles）和相关的感官电路回到脊髓，促进建立损伤后的新神经元连接。瑞士巴塞尔大学和Friedrich Miescher生物医学研究所Silvia Arber教授带领的研究小组，阐明了运动恢复背后的这种电路级机制。他们的研究结果发表在2014年12月的Cell上，可能帮助我们为脊髓损伤后的治疗设计新的策略（Cell：脊髓损伤后的修复触发机制 ）。

一项由美国国立卫生研究院提供部分经费、在大鼠中完成的研究显示，一种新的化合物在促进脊髓损伤后的功能修复中显示出非凡的前景。这一被研究人员命名为ISP的化合物使得超过80%的测试动物瘫痪的肌肉激活。这项重大的研究成果发表在2014年12月的Nature杂志上（Nature重大成果：瘫痪康复或指日可待 ）。

来自北京航空航天大学、首都师范大学、上海交通大学等机构的研究人员展开合作，在脊髓损伤再生研究中取得突破性的成果。两篇研究论文同期发表在2015年10月12日的PNAS杂志上（李晓光、孙毅教授同期两篇PNAS论文发表再生研究成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Astrocyte scar formation aids central nervous system axon regeneration

Transected axons fail to regrow in the mature central nervous system. Astrocytic scars are widely regarded as causal in this failure. Here, using three genetically targeted loss-of-function manipulations in adult mice, we show that preventing astrocyte scar formation, attenuating scar-forming astrocytes, or ablating chronic astrocytic scars all failed to result in spontaneous regrowth of transected corticospinal, sensory or serotonergic axons through severe spinal cord injury (SCI) lesions. By contrast, sustained local delivery via hydrogel depots of required axon-specific growth factors not present in SCI lesions, plus growth-activating priming injuries, stimulated robust, laminin-dependent sensory axon regrowth past scar-forming astrocytes and inhibitory molecules in SCI lesions. Preventing astrocytic scar formation significantly reduced this stimulated axon regrowth. RNA sequencing revealed that astrocytes and non-astrocyte cells in SCI lesions express multiple axon-growth-supporting molecules. Our findings show that contrary to the prevailing dogma, astrocyte scar formation aids rather than prevents central nervous system axon regeneration.