华人学者Cell Stem Cell再生医学重大发现

　　

生物通报道  来自德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所（CRI）的科学家们报告称发现，在哺乳动物中失活某一蛋白质编码基因可以促进肝组织再生。这项研究发布在3月24日的《细胞干细胞》（Cell stem Cell）杂志上。

论文的资深作者是德克萨斯大学西南医学中心内科与儿科助理教授朱浩（Hao Zhu）博士。朱博士的主要研究方向是确定影响肝脏再生及癌症的遗传与细胞因子，近年来发表了大量引人瞩目的研究成果。

2013年，朱浩博士和同事们一起证实，携带一种名为Lin28的基因，原本设计发展肿瘤的幼年转基因小鼠非但没有患上癌症，反而变得体型巨大、毛发深长，定期修剪的指甲也会很快重新长出来。这项惊人的研究发表在11月的Cell杂志上（胚胎基因或能修复老化组织 实验鼠变身“金刚狼”）。

2014年8月，朱浩博士领导研究人员在对癌症模型小鼠的研究中，鉴别出了一个促使几种儿童癌症形成的基因。如果这些研究结果被证实适应于人类，该研究有可能促成一些在分子水平上针对某些儿童癌症的新策略。这项研究发表在Cancer cell杂志上（华人博士Cancer cell揭示小儿癌症背后的恶魔）。

朱浩博士说：“最新的研究告诉了我们一些关于肝损伤或慢性肝疾病治疗新方法的信息。”

蜥蜴的尾巴和海星的手臂有着惊人的再生能力，但哺乳动物已部分丧失了广泛再生身体部分的能力。肝脏是人类一个独特的实体器官具有强大的再生能力。健康的肝脏可在损伤后再生出70%的自身组织。

然而，当肝脏遭受化学毒素或慢性疾病的反复损伤时，它会丧失再生能力。朱浩说，在反复遭受损伤后，会形成肝硬化或瘢痕组织，这大大提高了癌症的风险。

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美国国家癌症研究所(NCI)报道，从2003-2012年在所有常见癌症类型中，肝癌的死亡人数以最快的速度增长。除了肝硬化，肝癌的风险因素还包括丙型肝炎病毒（HCV）感染，酒精或其他毒素造成的肝损伤，慢性肝病，及某些罕见的遗传病。

朱浩博士通过研究缺失Arid1a的小鼠开始了他的调查。Arid1a是与某些人类癌症有关联的ARID1A基因的小鼠版本。

朱浩博士说：“ARID1A基因在包括肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌在内的许多人类癌症中均存在突变。尽管它不是在所有癌症类型中都突变，但却存在于相当数量的癌症中。10-20%的癌症都具有这些突变，突变导致了ARID1A基因失活。”

基于这种关联，研究人员推测缺失Arid1a的小鼠将会出现肝损伤，并最终发展为肝癌。当事实恰恰相反——没有肝损伤发生时，他们感到非常惊讶。朱浩说，事实上，小鼠的肝脏以更快的速度再生，似乎更好地发挥了功能。

“肝脏能够抵抗组织损伤，更好地愈合，是两件好事——就像同时发起了进攻和防御一样。研究结果为我们开辟了全新的调查途径，通过此次调查我们发现了这一基因的一个新功能。”

研究人员观察到，缺失Arid1a小鼠的肝脏似乎更健康。血液检测证实肝功能得到改善。当研究人员在各种肝损伤的小鼠中删除这一基因时，发现肝脏以更快得速度替换组织块，显示响应化学损伤的纤维化减少。此外，在Arid1a缺陷小鼠中如破损皮肤一类的其他组织也以更快速度愈合。

当前没有可用的药物能够模拟出缺失这一蛋白的效应，研究人员正利用来自德克萨斯大学癌症预防与研究所的资金来搜寻这种药物。

朱浩博士说：“我们希望能够发现一些模拟这些遗传发现效应的小分子。理想的药物将在帮助肝脏痊愈的同时还能抑制癌症形成。对于我的患者而言这将是完美的药物。”

朱浩博士说，就像拨动开关一样，丧失Arid1a基因及它所表达的蛋白有可能通过重组一些基因在基因组中的包装方式，使得细胞能够更容易地向着一种更大再生能力的状态转换而加速了再生。

“不知何故，丧失这一基因似乎使得细胞更容易来回切换。这项研究为调查在不一定提高癌症风险的情况下如何再生组织打开了新领域，不过仍需开展更多的研究测试来确定会如何改变所有肝癌类型的风险。”

肝脏自我修复及再生的机制长期以来一直是一个有争议的问题。2015年8月，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一群肝细胞能够比普通肝细胞更好地再生出肝组织。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的新研究，第一次鉴别出了所谓的“杂种肝细胞”，并证实它们能够再生出肝组织且不会引起癌症。作者们表示，杂种肝细胞不仅代表了一种最有效的修复病变肝脏的途径，也是通过细胞移植来防止致命性肝衰竭的一种最安全的途径（Cell发布再生医学重大发现 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Suppression of the SWI/SNF Component Arid1a Promotes Mammalian Regeneration

Mammals have partially lost the extensive regenerative capabilities of some vertebrates, possibly as a result of chromatin-remodeling mechanisms that enforce terminal differentiation. Here, we show that deleting the SWI/SNF component Arid1a substantially improves mammalian regeneration. Arid1a expression is suppressed in regenerating tissues, and genetic deletion of Arid1a increases tissue repair following an array of injuries. Arid1a deficiency in the liver increases proliferation, reduces tissue damage and fibrosis, and improves organ function following surgical resection and chemical injuries. Hepatocyte-specific deletion is also sufficient to increase proliferation and regeneration without excessive overgrowth, and global Arid1a disruption potentiates soft tissue healing in the ear. We show that Arid1a loss reprograms chromatin to restrict promoter access by transcription factors such as C/ebpα, which enforces differentiation, and E2F4, which suppresses cell-cycle re-entry. Thus, epigenetic reprogramming mediated by deletion of a single gene improves mammalian regeneration and suggests strategies to promote tissue repair after injury.