Cell揭开干细胞分化谜团

　　

生物通报道  神经元是如何变成神经元的？它们都是起源于未分化的、有潜力变为体内所有细胞的干细胞。

然而，直到现在关于这一切究竟是如何发生的仍是一个科学谜团。由加州大学加州大学圣巴巴拉分校的神经科学家们完成的一项新研究，阐明了在干细胞转化为神经元和其他细胞类型之前发生的一些最早期的变化。

利用培养皿中的人类胚胎干细胞开展研究，博士后研究人员Jiwon Jang发现了一条在细胞分化中起关键作用的新信号通路。这些研究结果发布在3月24日的《细胞》（Cell）杂志上。

论文的资深作者、加州大学加州大学圣巴巴拉分校分子、细胞与发育生物学系神经科学研究教授Kenneth S. Kosik说：“Jiwon的研究发现非常的重要，因为它让我们对干细胞运作的方式，以及它们开始经历分化的方式有了一个基本的认识。这是在这一领域一直缺失的、非常基本的知识。”

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当干细胞开始分化时，它们会形成前体细胞：神经外胚层（有潜力变为诸如神经元一类的脑细胞）；或中内胚层（最终变为构成器官、肌肉、血液和骨骼的细胞）。

沿着他和Kosik标记的PAN（初级腺毛-自噬- Nrf2）轴，Jang发现了一些步骤。这一新发现的信号通路似乎决定了干细胞的最终形式。

Jang说：“这一PAN轴是细胞命运决定中非常重要的参与者。G1期延长诱导了纤毛突出物，这些细胞触角暴露的时间越长，它们就能够接收越多的信号。”

一段时间以来，科学家们已经知道细胞周期四个阶段的第一个阶段是G1期，但他们不清楚G1期在干细胞分化中的作用，Jang的研究证实在注定成为神经元的干细胞中，G1期延长会触动其他的活动导致干细胞变成神经外胚层。

在这一延长的G1期内，细胞形成了原纤毛——能够感知环境的触角样突出物。这种纤毛在一个叫做自噬的过程中激活了细胞的垃圾处理系统。

另一个重要的因子是Nrf2，它负责监测细胞自由基一类的危险分子——这是对健康细胞形成尤其重要的工作。

Kosik 说：“Nrf2就像细胞的监护人，确保了细胞正常发挥功能。在干细胞中Nrf2的水平非常高，因为干细胞代表了未来。没有Nrf2密切注意基因组的完整性，未来的后代细胞会陷入麻烦。”

Jang的研究表明，在延长的G1期内Nrf2水平开始下降。Kosik指出这具有重要意义，因为Nrf2通常要到细胞已开始启动分化时才会下降。

“我们认为，在相同的条件下，完全相同的细胞将会以同样的方式分化，但我们发现的情况却并非如此。G1期延长拉长了纤毛暴露于环境信号下的时间，控制了细胞命运。这是一个很酷的观点。”

不久前，来自清华大学、中科院动物研究所的研究人员揭示，在多能细胞中Divergent lncRNAs调控了基因表达和谱系分化。这一重要的研究发现发布在2016年3月17日的Cell Stem Cell杂志上（清华大学首席科学家Cell Stem Cell发布lncRNA重要发现 ）。

来自哥本哈根大学的科学家们发现了一种机制，可以解释干细胞是如何选择变为特定的细胞类型的：这些细胞在沿着DNA的精确位点上组合了数组特定的蛋白质。当这几组特定的蛋白质组合到一起时，大门被打开，几组特定的基因由此获得利用，赋予了细胞新身份。这项研究工作发布在2015年4月的Cell Stem Cell杂志上（Cell子刊：干细胞如何领到它们的“身份证”）。

人们通常认为成体神经干细胞具有发育为多种类型脑细胞的能力，然而根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，事实上在出生前这些细胞就被预先编程来生成非常特异的神经元类型，至少在小鼠体内是如此。这项研究发表在2015年6月的Cell杂志上（Cell颠覆传统认知，命运早定的干细胞 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Primary Cilium-Autophagy-Nrf2 (PAN) Axis Activation Commits Human Embryonic Stem Cells to a Neuroectoderm Fate

Under defined differentiation conditions, human embryonic stem cells (hESCs) can be directed toward a mesendoderm (ME) or neuroectoderm (NE) fate, the first decision during hESC differentiation. Coupled with lineage-specific G1 lengthening, a divergent ciliation pattern emerged within the first 24 hr of induced lineage specification, and these changes heralded a neuroectoderm decision before any neural precursor markers were expressed. By day 2, increased ciliation in NE precursors induced autophagy that resulted in the inactivation of Nrf2 and thereby relieved transcriptional activation of OCT4 and NANOG. Nrf2 binds directly to upstream regions of these pluripotency genes to promote their expression and repress NE derivation. Nrf2 suppression was sufficient to rescue poorly neurogenic iPSC lines. Only after these events had been initiated did neural precursor markers get expressed at day 4. Thus, we have identified a primary cilium-autophagy-Nrf2 (PAN) control axis coupled to cell-cycle progression that directs hESCs toward NE.