Cell：绘制顽抗免疫治疗的癌症肖像

　　

生物通报道  采用抗PD-1抗体的免疫疗法彻底改变了晚期黑色素瘤及越来越多其他癌症的治疗。然而有60-70%的黑色素瘤对抗PD-1抗体耐药，当前迫切需要了解如何鉴别哪些患者将会或不会对这种治疗产生反应，由此最终提高反应率。

由加州大学洛杉矶分校领导的一项新研究揭示出了，如何根据启动抗PD-1免疫治疗前黑色素瘤中的基因突变及表达模式，来预测肿瘤是否会对这种治疗产生反应及治疗是否会产生生存利益。他们的研究结果发布在《细胞》（Cell）杂志上。

研究的主要作者、加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员Roger Lo博士，在抗PD-1治疗之前分析了患者的黑色素瘤。随后根据这些患者是否对治疗产生反应将样本分为了两组。然后，研究人员通过检测突变率和/或基因表达水平，评估了肿瘤细胞的一些基因处于“开启”（on）还是“关闭”（off）状态。

重要结果

Lo博士说：“在我们观察到反应和不反应肿瘤之间一组基因如何按不同的水平表达后，我们可以计算出可能有这些基因参与、促进了耐药的一些生物学过程。这种与抗PD-1耐药相关的基因表达模式定义了在肺脏、结肠癌、肾脏和胰腺癌等其他常见癌症中也可以检测到的一种标签。”

全球第一品牌的超微量分光光度计NanoDrop 现免费试用申请中，数量有限，快来申请>> >>

天生耐药的肿瘤显示出的一种转录标签（IPRES），表明参与调控间质转换、细胞粘附、细胞外基质重塑、血管生成和创伤愈合的一些基因共同上调。值得注意地是，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)靶向疗法（MAPK抑制剂）在黑色素瘤中诱导了相似的标签，表明一种非基因组形式的MAPK抑制剂耐药介导了对抗PD-1治疗的交叉抗药性。

从其他的计算实验中，调查人员还发现突变较多的肿瘤与抗PD-1治疗后患者较长的生存期有关联，从有反应的患者处取得的肿瘤具有丰富的DNA修复基因BRCA2突变。此外，研究人员发现另一种针对晚期黑色素瘤的常用疗法——其利用了一些小分子来关闭BRAF突变激活的一种特殊信号通路，可在肿瘤中诱导与抗PD-1耐药机制相似的过程。

研究意义

Lo博士说，研究结果表明，尽管联合BRAF和PD-1靶向疗法有潜力进一步改善患者生存，未来开发这种疗法应该考虑BRAF靶向治疗导致的免疫微环境改变。

研究人员希望，所有的研究结果可以帮助解释为什么与这一疾病抗争的人会对这种治疗产生不同的反应，或获得不同程度的长期利益。Lo博士和同事们计划开始验证在这群患者中发现的显著关联，并设计出一些预测分析方法来帮助医生针对PD-1抗体治疗分类患者。

在过去的几年中，癌症免疫疗法变得越来越热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20%的患者会对这些治疗方法产生应答，因此科学家们亟待了解成功应答背后的因素。一项最新研究指出肿瘤新抗原（tumor neoantigens）能帮助医师们了解癌症患者对癌症免疫疗法的应答情况，这将为实现个体化癌症治疗铺平道路。这一研究成果公布在2016年3月的Science杂志上（Science：癌症免疫治疗为何结果不同？）。

当前以T细胞为基础的癌症免疫治疗只对小部分的患者群体起效。因此，需要新的癌症免疫疗法来让更多的患者受益。在发表于2016年3月17日Nature杂志上的新研究中，中科院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦研究小组与李伯良课题组发现，抑制胆固醇酯化（cholesterol esterification）可以增强CD8+ T细胞（也称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性（中科院Nature研究开辟癌症免疫治疗新领域）。

3月14日，中国科学院生物物理研究所2009 年“****”引进海外高层次人才，现任德克萨斯大学西南医学中心病理学和免疫学教授同时兼任中国科学院生物物理研究感染与免疫重点实验室研究员的傅阳心博士，则在Cancer Cell杂志上，报告了一种能够让癌症治疗更上一层台阶的新策略，以及一种测试和完善这种新型免疫治疗的方法（中科院傅阳心Cancer Cell：如何改善癌症免疫治疗）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma

PD-1 immune checkpoint blockade provides significant clinical benefits for melanoma patients. We analyzed the somatic mutanomes and transcriptomes of pretreatment melanoma biopsies to identify factors that may influence innate sensitivity or resistance to anti-PD-1 therapy. We find that overall high mutational loads associate with improved survival, and tumors from responding patients are enriched for mutations in the DNA repair gene BRCA2. Innately resistant tumors display a transcriptional signature (referred to as the IPRES, or innate anti-PD-1 resistance), indicating concurrent up-expression of genes involved in the regulation of mesenchymal transition, cell adhesion, extracellular matrix remodeling, angiogenesis, and wound healing. Notably, mitogen-activated protein kinase (MAPK)-targeted therapy (MAPK inhibitor) induces similar signatures in melanoma, suggesting that a non-genomic form of MAPK inhibitor resistance mediates cross-resistance to anti-PD-1 therapy. Validation of the IPRES in other independent tumor cohorts defines a transcriptomic subset across distinct types of advanced cancer. These findings suggest that attenuating the biological processes that underlie IPRES may improve anti-PD-1 response in melanoma and other cancer types.