北大Nature子刊发布miRNA重要发现

　　

生物通报道  北京大学工学院的席建忠（Jianzhong Jeff Xi）领导研究人员在新研究中证实，在人类和小鼠中miR-122靶向不同的TGFβ信号通路影响了肝癌转移。这一研究发现发布在3月18日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

MicroRNAs (miRNAs)是一类长度为21–24个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，其操控了基因表达的转录后调控。到目前为止，已在人类基因组中鉴别出了1,800多种miRNA前体，它们可以靶向60%的哺乳动物基因。这类小RNA分子在真核生物中非常的保守，被认为是至关重要且进化上古老的遗传调控组成元件。不同于其他的信号调控因子，一个miRNA调控一组功能上相关的基因，因此更像是一个功能调控分子。这些内源性小RNA参与了广泛的重要的生物学过程，如细胞生长、分化及发育。miRNAs异常表达与许多的疾病状态，包括人类癌症中的全面调控异常都有关联。

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原发性肝癌是全球第五大最频繁确诊的癌症及第二大癌症死亡原因。MiR-122是一种肝脏特异性miRNA，构成了肝脏miRNA总数的70%。许多的研究报告称，miR-122在维持成年肝脏表型或调控胆固醇生物合成中起至关重要的作用。miR-122下调与人类肝细胞癌（HCC）转移、不良预后有及生存时间缩短有关联。此外，研究发现miR-122对丙肝病毒(HCV) RNA的稳定和传播至关重要。近期报道了一项靶向miRNA-122治疗HCV感染的II期研究。这些研究结果证实了miR-122是对抗肝脏相关疾病的一个重要的靶标。

然而不同于在人类中miR-122下调与肝癌转移相关联，miR-122缺陷小鼠显示出正常的肝功能。在这篇新文章中，北京大学的研究人员证实miR-122在人类和小鼠细胞中分别抑制了TGFβ1和TGFβR1。在人类细胞中miR-122靶向了TGF-β1 5′UTR。研究人员证实在人类或小鼠中丧失miR-122会显示不同的转移特性。miR-122对肝癌转移造成了物种特异性的影响。在人类原发性肝肿瘤中高水平表达TGFβ1与不良预后有关。

为了调查这类物种依赖性miRNA信号是否为TGF-β1/ TGFβR1所特有，研究人员还对一组配体/受体3’UTR中的miRNA靶位点进行了全基因组筛查。由此鉴别出了50多个miRNAs以一种物种依赖性方式正交靶向了三对配体/受体，由此表明了这是一个进化上常见事件。

这些研究结果揭示了一个物种依赖性的新miRNA信号机制，并提出miR-122的靶标从TGFβR1切换至TGF-β1是人类和小鼠两个物种间不同肝癌转移模式的基础。

席建忠教授主要从事大规模功能基因技术的研发和应用，包括细胞芯片、大规模药物筛选、基因操纵、miRNA等。近年取得了许多突出的研究成果。

2011年，席建忠教授领导北京大学工学院的研究人员利用高通量筛查技术对各种类型的癌细胞进行了miRNA组学分析，证实miRNA广泛地参与了癌细胞转移调控，并从中发现了一种多向调控癌症转移的抑制因子miR-23b。这一研究成果在线发表在11月Nature communications杂志上（北京大学Nature子刊癌症miRNA新发现 ）。

2012年，席建忠教授与清华大学生命科学学院的俞立教授合作，揭示了一条对自噬溶酶体重构起关键性作用的分子信号。这一研究成果发布在Nature Cell Biology杂志上（清华、北大联合发表Nature Cell Biology文章 ）。

2014年9月，他与北京大学生科院的邓宏魁教授一起开发出一种系统的策略，利用hPSCs到胰腺β细胞的直接分化作为模型，通过标记时序发育基因以包含主要的发育阶段，来研究hPSC分化。这种平台和新的研究结果，将为在体外从hESCs获得成熟的β细胞，铺平道路。研究论文发表在Cell Research上（北大邓宏魁《Cell Research》干细胞研究新进展）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Differential TGFβ pathway targeting by miR-122 in humans and mice affects liver cancer metastasis

Downregulation of a predominantly hepatocyte-specific miR-122 is associated with human liver cancer metastasis, whereas miR-122-deficient mice display normal liver function. Here we show a functional conservation of miR-122 in the TGFβ pathway: miR-122 target site is present in the mouse but not human TGFβR1, whereas a noncanonical target site is present in the TGFβ1 5′UTR in humans and other primates. Experimental switch of the miR-122 target between the receptor TGFβR1 and the ligand TGFβ1 changes the metastatic properties of mouse and human liver cancer cells. High expression of TGFβ1 in human primary liver tumours is associated with poor survival. We identify over 50 other miRNAs orthogonally targeting ligand/receptor pairs in humans and mice, suggesting that these are evolutionarily common events. These results reveal an evolutionary mechanism for miRNA-mediated gene regulation underlying species-specific physiological or pathological phenotype and provide a potentially valuable strategy for treating liver-associated diseases.

作者简介：

席建忠

博士、特聘研究员、生物医学工程系教授，博士生导师、国家杰出青年科学基金获得者

教育经历：
1996年，北京理工大学攻读化工专业，本科
2000年，清华大学攻读分子细胞生物，硕士
2004年，UCLA生物医学工程，博士
 
背景资料：
1996年毕业于北京理工大学化工与材料学院，2000年在清华大学生物系获得细胞与分子生物学硕士，2004年在加州大学洛杉矶分校获得生物医学工程专业博士学位。2005年，加入北京大学工学院生物医学工程系。目前担任中国化学会化学生物学专业委员会委员、中国医药生物技术协会生物芯片分会常务委员、中国生物医学工程学会生物医学测量分会委员等职务。主要从事大规模功能基因技术的研发和应用，包括细胞芯片、大规模药物筛选、基因操纵、miRNA等。近五年，围绕药物筛选、药效评估动物模型等方面取得了突出成绩。发表20 余篇高水平学术论文；申报4 项国家发明专利（2项授权）。主持或承担过10 余项国家、省部级科研项目。
在美国求学期间曾参加过十多次国际学术会议，并做过多次学术报告。他在攻读博士学位期间，独立承担了美国NASA（美国国家航空和航天局）所资助的纳米生物研究，其研究成果《自组装的肌肉细胞带动的微型器件》（Self-assembled Microdevices Driven by Muscle）于2005年1月份发表在Nature Materials上。美国、加拿大、英国、德国等十多个国家的五十多家媒体对这一研究成果进行了深入报道，这些媒体中除了有BBC、CBS、CNN、Reuters、《加州时报》等大众媒体外，还有《Nature》、《Science》等专业杂志。2005年7月，成为北大工学院第一位“优秀青年人才引进计划”的特聘学者。
 
研究兴趣：
1、功能细胞芯片：利用微纳米技术开发各种高通量集成芯片，包括肌肉细胞芯片、细胞迁移芯片等。
2、miRNA：定量检测方法、生理功能以及调控机制的研究。
3、大规模siRNA 筛选以及药物的研发。
4、TALE技术开发以及应用