清华大学首席科学家Cell Stem Cell发布lncRNA重要发现

　　

生物通  来自清华大学、中科院动物研究所的研究人员揭示，在多能细胞中Divergent lncRNAs调控了基因表达和谱系分化。这一重要的研究发现发布在3月17日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

清华大学973项目首席科学家沈晓骅(Xiaohua Shen)是这篇论文的通讯作者。其主要研究方向是运用跨学科生物手段，包括小鼠遗传学，分子及细胞生物学和基因组及蛋白组学等系统生物学技术，研究表观遗传学机理在干细胞分化，细胞功能和命运决定中的作用。

哺乳动物基因组序列中，90%转录成RNA，而转录产物中只有10%具有蛋白编码功能，其余90%转录产物被认为是非编码RNA，其中转录长度>200nt定义为长链非编码RNA（LncRNA）。LncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”和“黑暗物质”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来的研究表明，LncRNA在各种各样的生命过程中扮演了重要的角色，如染色体剂量代偿、基因组印记、表观遗传调控、细胞周期调控、细胞核质传递、转录翻译剪切、细胞分化和干细胞的维持等。

免费索取康成生物lncRNA研究领域的技术服务资料>> >>

一些研究证实，LncRNA在细胞多向分化的过程中起重要的调控作用，参与了维持胚胎干细胞多潜能状态、胚胎干细胞分化、神经细胞分化、肌肉分化、表皮细胞分化、成骨细胞分化和脂肪细胞分化。

2015年3月，来自贝勒医学院的一个研究小组确定了富集在小鼠造血干细胞（HSCs）中的159个未注释lncRNA（LncHSCs），其中两个lncRNA的敲除可影响HSC的自我更新和分化。相关研究结果发表在Cell Stem Cell（名学者：LncRNA控制造血干细胞功能）。

加州大学旧金山分校的研究团队发现，大脑干细胞中的非编码RNA Pnky有重要的临床意义，操纵它可以大大增加神经干细胞生产的神经元。这项研究发表在同月的Cell Stem Cell杂志上（Cell子刊：lncRNA调节干细胞分化）。

2015年4月，沈晓骅领导清华大学的研究人员，利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术揭示出在胚胎干细胞分化过程中lncRNA Haunt和它的基因组位点（Genomic Locus）在调控HOXA基因的激活中发挥了相反的作用。这一重要的研究发现发表在Cell stem cell杂志上（清华大学首席科学家Cell子刊：CRISPR/Cas9助力lncRNA研究 ）。

在最新的研究论文中沈晓骅和合著作者们指出，Divergent lncRNAs是一类按与邻近蛋白质编码基因相反的方向转录的lncRNAs，其在哺乳动物基因组总lncRNAs中占据了很大的比例(∼20%)。通过全基因组分析，研究人员发现这类lncRNA的分布与必需发育调控基因关系非常密切。

在多能细胞中，divergent lncRNAs调控了附近基因的转录。举例来说，一个叫做Evx1as的divergent lncRNA促进了邻近基因EVX1的转录，调控了中内胚层分化。在单细胞水平上，早期广泛表达Evx1as伴随着快速高水平的EVX1转录，支持了这一观点：Evx1as在上游发作作用促进了EVX1转录。机制研究揭示，Evx1as RNA结合染色质上的一些调控位点，促进了活化的染色质状态及与Mediator互作。

基于她们的分析结果，作者们提出从邻近基因的作用推断出成千上万这类未确定特征的lncRNAs的生物学功能。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Divergent lncRNAs Regulate Gene Expression and Lineage Differentiation in Pluripotent Cells

Divergent lncRNAs that are transcribed in the opposite direction to nearby protein-coding genes comprise a significant proportion (∼20%) of total lncRNAs in mammalian genomes. Through genome-wide analysis, we found that the distribution of this lncRNA class strongly correlates with essential developmental regulatory genes. In pluripotent cells, divergent lncRNAs regulate the transcription of nearby genes. As an example, the divergent lncRNA Evx1as promotes transcription of its neighbor gene……

作者简介：

沈晓骅

2011年 - 至今 研究员、清华-北大生命科学联合中心
2010年 - 至今 教授、清华大学医学院
2009年 - 2010年 讲师、哈佛大学医学院、Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院
2004年 - 2008年 博士后、哈佛大学医学院、Dana-Farber癌症研究所、波士顿儿童医院
2003年 博士 美国密歇根大学医学院 专业生物化学
1996年 学士 南开大学生命科学院 专业生物化学

研究兴趣：多能干细胞的表观遗传调控

研究方向：目前主要以多能性干细胞为模型，并结合癌症细胞和小鼠模型，研究细胞特有的调控因子（包括蛋白和非编码RNA分子）如何与表观遗传调控机制（以Polycomb蛋白介导的H3K27me3为例）相互作用，指示或引导表观遗传酶在不同细胞、不同的染色质区域，建立不同的表观遗传修饰，从而选择性地表达部分基因，最终决定细胞命运和功能。以上表观遗传机制的突变又如何导致人类疾病，特别是癌症。研究成果将会提供重要的框架在系统和分子水平上认识表观遗传机制和非编码RNA在基因调控、干细胞分化、发育和疾病中的作用，促进人工操控细胞命运和干细胞疗法的临床实现，并提供新颖的药物线索治疗癌症。