中科院傅阳心Cancer Cell：如何改善癌症免疫治疗

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在3月14日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，报告了一种能够让癌症治疗更上一层台阶的新策略，以及一种测试和完善这种新型免疫治疗的方法。

这篇论文的资深作者是中国科学院生物物理研究所2009 年“****”引进海外高层次人才，现任德克萨斯大学西南医学中心病理学和免疫学教授同时兼任中国科学院生物物理研究感染与免疫重点实验室研究员的傅阳心（Yang-Xin Fu）博士。

肿瘤细胞具有一些免疫检查点分子，能够几乎让免疫系统看不到肿瘤。免疫检查点阻断疗法就是采用一些药物来激发机体的免疫系统对抗癌症。

论文的主要作者、德克萨斯大学西南医学中心博士后Haidong Tang说：“当药物发挥作用时，它们表面上看来有效。然而，在大多数肿瘤，尤其是少有杀伤性T细胞的肿瘤中，这些治疗无法诱导出免疫反应。”T细胞对于免疫反应至关重要。

2014年9月，美国食品和药物管理局根据潘布陆利珠单抗（Pembrolizumab）在临床试验中对黑色素瘤的显著疗效，批准其成为了第一个免疫检测点抑制剂。

傅阳心说：“在已接受多重治疗的晚期癌症患者中，10%的人完全有效。另有大约10%的人产生了部分但强有力的反应，因此这一疾病基本上变为了慢性疾病。这令这一领域感到非常的兴奋。问题在于，超过三分之二的人根本不产生反应，因此提高反应率提出了一个迫切的挑战。”

在这项研究中，研究人员首先证实了PD-L1阻断剂的成功取决于患者自身T细胞是否能浸润肿瘤。

早先一些分析患者肿瘤样本的研究暗示了这种可能，它们发现有更多T细胞浸润的肿瘤会更加强有力地响应检查点阻断治疗。傅阳心博士说，但在这项研究之前没有任何的肿瘤模型可用来直接测试这一假设。

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利用他们有或无T细胞浸润的新型小鼠肿瘤模型，研究人员证实T细胞浸润确实是这种免疫治疗起作用的必要条件：少有活化T细胞的肿瘤不响应免疫检查点阻断，而包含大量活化杀伤性T细胞的肿瘤反应良好。随后研究小组用一种阻断T细胞浸润肿瘤组织的化合物处理了高度响应的、富含T细胞的肿瘤模型。研究人员报告说检查点阻断治疗停止作用，证实了他们的假设。

为了解决如何让更多的T细胞进入到肿瘤中去这一问题，研究人员将一种T细胞招募蛋白LIGHT与识别癌细胞表面一种分子的抗体融合。当傅阳心的实验室还在芝加哥大学Pritzker医学院时，研究人员便已开发出了这种融合蛋白。

实验表明，抗体- LIGHT分子引起了细胞信号传导，导致生成了趋化因子发出警报，将T细胞招募至肿瘤处。这一作用可以克服肿瘤对检查点阻断治疗耐药，杀死肿瘤细胞。“抗体引导LIGHT找到并靶向肿瘤，因此杀伤性T细胞能够起作用来抵抗它，”傅阳心博士说。

联合使用抗体-LIGHT和免疫检查点阻断疗法提供了打击肿瘤细胞的两记重拳。

傅阳心博士说：“我们的研究表明，抗体引导LIGHT这一策略有潜力提高对免疫检查点阻断治疗的反应率，并为测试这种方法提供了一个模型。”

研究人员说，下一步将致力使研究小组的分子变得更强。

傅阳心教授主要从事感染免疫和肿瘤免疫的机理及新型免疫治疗的研究。在Nature, Science, Nature Medicine等SCI杂志上已发表文章100多篇。2012年8月，傅阳心教授领导芝加哥大学的研究人员在Nature Immunology杂志上发表了一项研究，表明疫苗和抗生素在某一天有可能会加入到热量控制或减肥手术中成为调控体重增加的一条新途径（傅阳心教授Nature子刊减肥的新招 ）。

2014年11月，傅阳心教授和Ralph Weichselbaum博士领导的一个研究人员小组，揭示出了驱动对放射治疗肿瘤产生免疫反应的主要信号机制和细胞间互作。发表在Immunity杂志上的这项研究指出了一些提高放疗的疗效，以及联合放疗与某些利用免疫系统来治疗癌症的疗法的新策略（傅阳心教授Cell子刊解析肿瘤免疫 ）。

2015年4月，傅教授证实一种叫做ID2的免疫细胞蛋白对于维持健康的肠道菌群起至关重要的作用，它帮助了这些有益菌对抗有害细菌。发表在Immunity杂志上的研究报告提出了可以采用一些新疗法或是移植微生物来促进有益的肠道菌群形成，间接杀死复发性肠道感染患者的有害细菌（**教授傅阳心Cell子刊：助善锄恶的免疫细胞 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade

Immune checkpoint blockade therapies fail to induce responses in the majority of cancer patients, so how to increase the objective response rate becomes an urgent challenge. Here, we demonstrate that sufficient T cell infiltration in tumor tissues is a prerequisite for response to PD-L1 blockade. Targeting tumors with tumor necrosis factor superfamily member LIGHT activates lymphotoxin β-receptor signaling, leading to the production of chemokines that recruit massive numbers of T cells. Furthermore, targeting non-T cell-inflamed tumor tissues by antibody-guided LIGHT creates a T cell-inflamed microenvironment and overcomes tumor resistance to checkpoint blockade. Our data indicate that targeting LIGHT might be a potent strategy to increase the responses to checkpoint blockades and other immunotherapies in non-T cell-inflamed tumors.

作者简介：

傅阳心

中国科学院生物物理研究所2009 年“****”引进海外高层次人才，现任美国德克萨斯大学西南医学中心病理学和免疫学教授同时兼任中国科学院生物物理研究感染与免疫重点实验室研究员。课题组主要研究方向为：病毒性肝炎预防与治疗的新策略；乳腺肿瘤和EBV相关淋巴瘤的靶向治疗；全人抗体的开发与临床应用；以及LT/LIGHT 信号通路抗病毒感染的功能和作用机制。