推动癌症发展的RNA结合蛋白

　　

生物通报道：最近，一项关于白血病细胞基因表达的研究，发现了一种RNA结合蛋白，在推动癌症的发展过程中起着重要的作用。该蛋白通常活跃在胎儿组织，在成年人体内是关闭的，但它在一些癌细胞中被再度活化。这种表达模式使它成为抗癌药物的一个有吸引力的靶标，因为阻断它的活动，不太可能造成严重的副作用。

这项新的研究，发表在3月14日的《Journal of Clinical Investigation》杂志上，集中在一种特别具有侵袭性的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）——在儿童和青少年中最常见的白血病类型。由加州大学圣克鲁斯（UC Santa）和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家带领的一个研究团队，发现一种RNA结合蛋白（被称为IGF2BP3）在这组B-ALL患者的癌细胞中是过剩的。关于这种类型白血病的研究，还有：PNAS:让癌细胞转恶为善。

本文共同作者、UC Santa Cruz分子、细胞和发育生物学副教授Jeremy Sanford指出：“这个蛋白——IFG2BP3，与许多类型的恶性肿瘤和预后较差有关。这项研究令人兴奋的地方在于，它超越了相关性，并显示出因果关系，因为我们首次证明，这种蛋白质的异常表达足以诱导病变。”

研究人员鉴定了由这种RNA结合蛋白直接调控的基因，其中许多基因被证明是与癌症相关的癌基因。特别是，该蛋白可提高一个已充分了解的基因（称为MYC）的表达，反过来这又调控大量与细胞增殖相关的基因的表达。相关阅读：Nature子刊揭示明星致癌基因MYC的治疗靶点；Cancer cell揭示Myc背后的致癌机制。

与参与基因活性调控的其他蛋白相比，RNA结合蛋白还没有得到很好的研究。当一个基因被打开或“表达”的时候，一个RNA拷贝是由该基因的DNA序列组成的，然后，这种“信使RNA”携带的遗传密码，被翻译成一种蛋白质，行使一些细胞功能。许多因子参与调控哪些基因转录成信使RNA以及何时转录，但是RNA结合蛋白质可与信使RNA本身相互作用，来调控转录后已发生的基因表达。科学家们才刚刚开始揭开这种基因表达转录后调控的复杂性。

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Sanford说，在IGF2BP3与B细胞白血病的情况下，RNA结合蛋白的整体效果是，通过改变大量基因的表达，促进B细胞的增殖。

白血病起始于骨髓中的造血干细胞，会导致所有不同类型的成熟血细胞。各种各样的基因改变会致使异常的白细胞发生增殖，并排挤出正常的血细胞。Sanford在加州大学洛杉矶分校的合作者Dinesh Rao，正在研究涉及混合系白血病（MLL）基因的染色体重排的B-ALL案例，这种类型的白血病占B-ALL的百分之5，患者预后差，治疗后早期复发的风险增加。

在Rao的实验室将IGF2BP3确定为这些病例中最失调的基因之一后，他们开始与Sanford实验室合作，找出哪些基因由IGF2BP3直接调控。Sanford和Rao自从本科时就是朋友，Rao知道，Sanford的实验室是少数使用一项“可捕捉与特定蛋白结合的RNA分子”的技术的实验室之一。该技术称为单核苷酸分辨率交联免疫沉淀（iCLIP），使Sanford的实验室能够在两个B-ALL细胞系中鉴定几百个RNA转录本中的IGF2BP3结合位点。他们还发现，IGF2BP3可增强MYC和其他癌基因在造血干细胞中的表达。

通过在小鼠中研究这种影响，研究人员发现，IGF2BP3在骨髓中的过度表达，可导致造血干细胞和B细胞祖细胞的增殖，从而产生了MLL-重排B-ALL的一些特征。

Sanford说：“了解它的作用机制，对于探索‘可能干扰这种蛋白在疾病中的作用’的治疗方法，是很重要的。一种可能性是RNA为基础的疗法，能隔离该蛋白，并阻止其与RNA转录本结合。这将是影响与癌细胞增殖有关的许多基因表达的一种方法。”

（生物通：王英）