清华施一公院士PNAS发布蛋白酶体研究新成果

　　

生物通报道  来自清华大学、中国农业科学院、哈佛医学院的研究人员，采用单颗粒冷冻电子显微镜解析了酵母内源性26S蛋白酶体（proteasome）的结构，揭示出了两种主要的构象状态。这些研究成果发布在2月29日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

清华大学生命科学学院的施一公（Yigong Shi）教授与王丰（Feng Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年施一公当选为中科院院士。

26S蛋白酶体是真核细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器，通过特异性降解目的蛋白，几乎参与了生物体的绝大多数生命活动。26S蛋白酶体在结构上可分为19S调节颗粒和20S核心颗粒两部分。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白质底物传送至20S核心颗粒中进行降解。由于26S蛋白酶体的结构组成复杂，分子量十分巨大，其三维结构的研究进展曾经十分缓慢，严重阻碍了人们对其结构和功能的了解。近年来，随着X射线技术领域对大分子复合物结构解析的经验累积和冷冻电镜技术领域的技术革命，26S蛋白酶体三维结构解析取得了飞速的发展。

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在这篇文章中研究人员称采用单颗粒冷冻电子显微镜(cryo-EM)获得了酿酒酵母内源性26S蛋白酶体的结构，分辨率为4.6—6.3埃（Å）。cryo-EM图像的细微特性使得他们构建出了19S调节颗粒中18个亚基和20S核心颗粒中28个亚基的模型。蛋白酶体结构显示出两种不同的构象状态，他们将之命名为M1和M2，分别对应以往报道存在ATP-γS和ATP的情况下纯化出的蛋白酶体状态。这些构象也与存在及缺乏内源性底物时蛋白酶体的状态相对应。结构引导的生物化学分析揭示，在组装盖子时Rpn11去泛素化酶活性增高。这些结构为了解蛋白酶体的功能机制奠定了分子基础。

自26S蛋白酶体被发现以来，鉴于其在众多生命过程中的重要作用以及与疾病的直接联系，人们希望尽早了解其行使功能的相应分子机制。

2015年1月，马普生化研究所的Wolfgang Baumeister领导研究团队，首次在健康的大脑细胞中观察和分析了工作中的蛋白酶体。这项研究发表在Science杂志上（Science：细胞内的“分子普查”）。

2015年2月，来自军事医学科学院生物工程研究所的研究人员证实，c-Abl非受体酪氨酸激酶通过控制蛋白酶体PSMA7亚基的泛素化降解调节了蛋白酶体的丰度。研究结果发布在Cell Reports杂志上（军事医学科学院Cell子刊揭示蛋白酶体调控机制 ）。

2015年4月，自哈佛医学院的Marc Kirschner和同事们利用单分子荧光法揭示出了一种酶将泛素添加到蛋白质上的过程，以及这些蛋白被细胞蛋白酶体识别以及回收的机制。他们将研究结果发布在Science杂志上的两篇研究论文中（两篇Science文章：细胞如何处理垃圾？）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of an endogenous yeast 26S proteasome reveals two major conformational states

The eukaryotic proteasome mediates degradation of polyubiquitinated proteins. Here we report the single-particle cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of the endogenous 26S proteasome from Saccharomyces cerevisiae at 4.6- to 6.3-Å resolution. The fine features of the cryo-EM maps allow modeling of 18 subunits in the regulatory particle and 28 in the core particle……

作者简介：

施一公

河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。

2008年2月至今，受聘清华大学教授；2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究