EMBO：脂肪肝治疗新靶标

最近，西班牙国立心血管健康调查中心的研究人员发表的一项最新研究指出，两个蛋白——p38γ和p38δ，控制着脂肪在肝脏中的积累——这个过程与胰岛素抵抗和糖尿病的发展有关。这项研究发表在《EMBO Journal》杂志，表明这些具有特异性抑制剂的蛋白质，具有治疗脂肪肝的潜力。

　　

生物通报道：脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。因此，多年来科学家对脂肪肝的研究从未停止。

关于脂肪肝的发病机制，曾有不同研究提出过相关线索，2013年7月，来自北京大学医学部的研究人员通过小鼠研究证实，甲状腺激素应答点14蛋白（thyroid hormone responsive SPOT 14 homolog,Thrsp）促进了肝脏脂肪生成，参与了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病机制，此项研究发现发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（北京大学Hepatology解析脂肪肝病发病机制）。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）与瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）展开协作，发现了一个新型因子：AP-1蛋白与脂肪肝的发病密切相关。这项研究被选为封面故事发表在2014年1月7日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上（Cell子刊封面：揭示脂肪肝发病机制）。

也有不少研究提出了治疗脂肪肝的不同策略，2015年2月在《科学》（Science）发表的一项研究中，耶鲁大学的研究人员开发出一种控释口服疗法，可逆转大鼠的2型糖尿病和脂肪肝疾病（Science：逆转2型糖尿病和脂肪肝的新策略）。而中美学者发表的一项研究则报道称，一种胆汁酸——可以关闭肠道内的一个受体，能防止和逆转小鼠的脂肪肝。该化合物可能有助于治疗某些代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖等等。这一研究结果发表在2015年12月15日的《Nature Communications》（中美学者：治疗脂肪肝、肥胖的新药物）。

最近，西班牙国立心血管健康调查中心（CNIC，Centro Nacional de InvestigacionesCardiovasculares）的研究人员发表的一项最新研究指出，两个蛋白——p38γ和p38δ，控制着脂肪在肝脏中的积累——这个过程与胰岛素抵抗和糖尿病的发展有关。这项研究由Guadalupe Sabio博士带领完成，发表在《EMBO Journal》杂志，表明这些具有特异性抑制剂的蛋白质，具有治疗脂肪肝的潜力。

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脂肪变性——脂肪在肝脏内的过度积累，是发达国家最常见的疾病之一，影响到几乎30%的成年人群。这种疾病有时是由肥胖、糖尿病或酒精摄入过量引起的。后果可能是严重的：脂肪肝可引发肝硬化和肝衰竭，有助于糖尿病的发展，并可导致肝癌。目前用于这种疾病的治疗方案很少。脂肪变性开始于三酸甘油脂在肝脏中的过度积累，这会触发一种炎症反应。在许多疾病中，炎症涉及到来自p38γ和p38δ的贡献，CNIC研究小组发现，与正常人相比，在肥胖患者的肝脏中这些蛋白质的水平更高。

该研究小组使用一种小鼠，它们的中性粒细胞（一种炎性细胞）中不表达p38γ和p38δ蛋白。研究人员发现，这两个蛋白控制着中性粒细胞向肝脏的迁移。正如作者解释的那样：“这些细胞的到达，对于脂肪在这个组织中的积累，是必需的。”因此，在缺乏p38γ和p38δ的动物中抑制中性粒细胞迁移，将足以保护它们免于发生脂肪肝，从而防止炎症、肝损伤，甚至肥胖相关的糖尿病。

这一发现不仅加深了我们对这种疾病相关机制的理解，而且还可以支持新策略的开发，来治疗甚至预防这种疾病。今天，检测肥胖患者肝脏中性粒细胞招募的唯一方法是，进行肝活检。随着新的发现，我们有可能通过用特定的抑制剂治疗患者，来预防中性粒细胞浸润。Sabio博士补充说：“因此，这一发现也能帮助治疗涉及肝中性粒细胞招募的其他疾病。”

（生物通：王英）