Science子刊：癌转移居然与基因突变无关！

　　

——临床病例发现免疫变化与癌症全身扩散有关，但是却没有发现所谓的“驱动”突变

生物通报道：科学家们已经发现了与癌症发生进展有关的几十种基因突变，但是癌症转移好像并没有受到基因组不同变化的调控。来自法国国家健康和医学研究院(INSERM) 的研究人员完成了数百名大肠癌患者的分析，发现了这种“驱动”突变的模式介于原发性肿瘤与转移性肿瘤之间。

这一研究成果公布在2月24日的Science Translational Medicine杂志上。

癌细胞扩散（又称癌转移）能够侵袭更多的人体组织，最终导致整个机体发生崩溃。在许多癌症中，癌细胞扩散才是最致命的威胁。人们往往可以通过手术、药物、化疗或者放疗成功治疗原发瘤，然而一旦癌症扩散到机体的其他器官就很难再进行遏制。因此癌转移研究依旧是寻求癌症治愈的终极前沿。

近年来科学家们一直希望了解与癌症转移有关的基因组变化，但最新这项研究发现大肠癌转移似乎并不与基因突变有关，而是与几种免疫相关变化有关联，比如免疫基因表达的改变，细胞毒性淋巴细胞丰度降低，淋巴管减少等。

“多年来一直备受关注的这一研究领域实际上并不是临床过程中转移的主要原因，”来自斯坦福大学免疫癌症研究人员Edgar Engleman（未参与该项研究）说，“事实上，研究方向一遍又一遍指向着免疫反应。”

法国国家健康和医学研究院综合癌症免疫学实验室的负责人Jérôme Galon表示，是什么推动癌症发生转移的，我们了解的很少。为了找到线索，他与其同事从800多位患有大肠癌的患者入手，分析了他们的遗传数据或组织样品，希望能找到与肿瘤转移有关的因素。

他们针对48种癌症相关基因突变进行了扫描，但是在癌症转移的患者体内并没有发现哪一种出现频繁，这也与2008年发表在PNAS上的一项研究结果一致。后者指出，大部分这些突变基因在转移和原发肿瘤中表达相似。突变谱“可能并不能解释为何这些癌症会发生转移”，当时那篇文章的作者，亚利桑那州州立大学Raymond DuBois说（不过他也指出这些变化对于达到转移出现的临界点具有重要意义）。

“显然，肿瘤细胞遗传改变并没有显示任何与肿瘤发生转移的关联，”Galon说，“事实上，最引人注目的结论恰恰相反，”唯一的突变正好与肿瘤非转移相关。

虽然研究人员发现突变模式中没有突变能解释肿瘤的转移行为，但是他们发现原发肿瘤与转移肿瘤之间依然存在上百个基因出现表达差异。转移肿瘤患者体内的这些基因有的表达减少了，有点表达增多了，表达减少了的基因参与了免疫系统，而表达增加了基因则在翻译，内吞等细胞活性过程中扮演重要角色。

下篇：

顶尖癌症免疫学家Science提出癌转移新观点

原文摘要：

The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis

Although distant metastases account for most of the deaths in cancer patients, fundamental questions regarding mechanisms that promote or inhibit metastasis remain unanswered. We show the impact of mutations, genomic instability, lymphatic and blood vascularization, and the immune contexture of the tumor microenvironment on synchronous metastases in large cohorts of colorectal cancer patients. We observed large genetic heterogeneity among primary tumors, but no major differences in chromosomal instability or key cancer-associated mutations. Similar patterns of cancer-related gene expression levels were observed between patients. No cancer-associated genes or pathways were associated with M stage. Instead, mutations of FBXW7 were associated with the absence of metastasis and correlated with increased expression of T cell proliferation and antigen presentation functions. Analyzing the tumor microenvironment, we observed two hallmarks of the metastatic process: decreased presence of lymphatic vessels and reduced immune cytotoxicity. These events could be the initiating factors driving both synchronous and metachronous metastases. Our data demonstrate the protective impact of the Immunoscore, a cytotoxic immune signature, and increased marginal lymphatic vessels, against the generation of distant metastases, regardless of genomic instability.