著名院士Cell揭示炎症的分子刹车

　　

生物通报道  炎症是一种两难的状况：机体需要它来清除入侵生物及外源刺激物，但过度的炎症会损伤健康细胞，促进衰老，有时候甚至导致器官衰竭和死亡。来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，一种叫做p62的蛋白充当分子刹车抑制了炎症，避免了附带损伤。这项小鼠研究发布在2月25日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是加州大学圣地亚哥医学院基因调控和信号转导实验室主任、著名药理学和病理学教授、美国科学院院士Michael Karin。Karin多年来主要从事外源刺激物导致的基因差异表达中的转录调控和信号传导路径，及其在免疫、炎症和癌症中的作用的研究，发表了200多篇学术论文，其中包括多篇发表在Science，Nature，Cell，PNAS，MBC等重要学术刊物上的具有重要学术价值的研究论文。

2010年， Karin在Cell杂志上发表一篇综述文章，详细介绍了炎症、癌症与免疫三者之间的关系（院士《Cell》癌症炎症关联 ）。2015年2月，Karin领导一个国际科学家小组发现了炎症和再生之间新的联系：一些被受体蛋白gp130激活的信号通路。相关论文发表在Nature杂志上（Nature发现炎症与再生新联系 ）。2015年8月，在Cell杂志上发表论文称，第一次鉴别出了所谓的“杂种肝细胞”，并证实它们能够再生出肝组织且不会引起癌症（Cell发布再生医学重大发现 ）。

Karin说：“最新Cell研究的结果不仅解释了当我们的机体不再需要炎症时关闭它的机制，还对于许多年龄相关的疾病具有重要的意义。”

巨噬细胞在炎症中起着重要的作用——它们负责侦查并吞噬入侵的微生物和诸如石棉微纤维一类的微粒。同时，激活的巨噬细胞会释放细胞因子，这些小蛋白作为一种信号招募并激活了其他的免疫细胞提供援助。为了生成和分泌一种重要的炎症细胞因子：白细胞介素-1β（IL-1β），巨噬细胞利用了称作为炎性小体（inflammasome）的细胞机器。功能最多样的一种炎性小体是NLRP3炎性小体，当受到毒素和诸如二氧化硅、石棉或胆固醇微晶体一类的微粒刺激时会释放IL-1β。

然而，外来颗粒并不会直接作用于NLRP3炎性小体。Karin研究小组发现，外来颗粒会损伤巨噬细胞线粒体——细胞的产能“发电厂”。转而，受损的线粒体释放信号激活NLRP3炎性小体，使得它大量生成IL-1β。

如果你的身体需要清除入侵颗粒或微生物这是好事，但持续生成IL-1β是非常危险的——它很容易引发炎症连锁反应，导致多器官功能衰竭、感染性休克和死亡。身体需要一种方法来关闭NLRP3生成IL-1β。

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由此，研究人员发现响应外来微生物和刺激物的巨噬细胞也提高生成了p62。这一蛋白覆盖在释放炎性小体激活信号的受损线粒体表面，确保了清除它们。一旦这些受损的线粒体被清除，NLRP3炎性小体会失活，关闭生成IL-1β。

Karin实验室博士后研究人员Zhenyu Zhong博士说：“长期以来我们一直怀疑，遗传或环境因子引起的线粒体损伤是许多年龄相关疾病的根源，所有这些疾病都与慢性的低水平的炎症相关。因此，p62以及它清除受损线粒体的组成部分有可能为预防这样的疾病提供了新靶点。事实上，我们已经知道另一个与p62协作清除受损线粒体的蛋白就是Parkin，Parkin在罕见形式的帕金森病中起重要作用。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

NF-κB Restricts Inflammasome Activation via Elimination of Damaged Mitochondria

Nuclear factor κB (NF-κB), a key activator of inflammation, primes the NLRP3-inflammasome for activation by inducing pro-IL-1β and NLRP3 expression. NF-κB, however, also prevents excessive inflammation and restrains NLRP3-inflammasome activation through a poorly defined mechanism. We now show that NF-κB exerts its anti-inflammatory activity by inducing delayed accumulation of the autophagy receptor p62/SQSTM1. External NLRP3-activating stimuli trigger a form of mitochondrial (mt) damage that is caspase-1- and NLRP3-independent and causes release of direct NLRP3-inflammasome activators, including mtDNA and mtROS. Damaged mitochondria undergo Parkin-dependent ubiquitin conjugation and are specifically recognized by p62, which induces their mitophagic clearance. Macrophage-specific p62 ablation causes pronounced accumulation of damaged mitochondria and excessive IL-1β-dependent inflammation, enhancing macrophage death. Therefore, the “NF-κB-p62-mitophagy” pathway is a macrophage-intrinsic regulatory loop through which NF-κB restrains its own inflammation-promoting activity and orchestrates a self-limiting host response that maintains homeostasis and favors tissue repair.