同济大学，中科院Cell Res解析SOX2的细胞命运决定机制

　　

　1月26日，国际学术期刊Cell Research 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所金颖组和同济大学张勇组合作研究的最新成果Comprehensive profiling reveals mechanisms of SOX2-mediated cell fate specification in human ESCs and NPCs。该研究揭示了SOX2作为一个重要的转录因子，在人的胚胎干细胞(human embryonic stem cells, hESCs)和人的神经祖细胞(human neural progenitor cells, hNPCs)这两类截然不同却又具有发育相关性的干/祖细胞中的功能和调控网络。

　　人的胚胎干细胞能够无限自我更新并具有分化全能性，即在体外特定培养条件下能够分化为来自三胚层的各种细胞类型，因而为疾病的细胞治疗提供了新的希望。目前，人的胚胎干细胞和诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells)已经成功地被应用于神经系统各类细胞的定向分化，例如神经干/祖细胞(neural stem/progenitor cells, NSCs/NPCs)和神经元等，为神经系统疾病的细胞治疗奠定了基础。然而要高效安全地实现hESCs和hNPCs的定向分化，充分利用hESCs和hNPCs的潜能，首先必须清楚地认识hESCs和hNPCs自我更新和特性维持的调控网络。ESCs和NPCs有一个共同的命运决定因子SOX2，它既维持ESCs自我更新又能促进神经系统发育和NPCs的维持，因其功能多样性而备受科研界的瞩目。SOX2对于小鼠胚胎的存活、滋养层和内细胞团的分离、小鼠ESCs的建系和体外培养维持有着不可或缺的作用，同时它还能促进神经系统的发育，维持大脑内的NSCs/NPCs数目，保证神经元正常分化。然而长期以来，大部分的研究都将研究范畴局限于SOX2在模式动物ESCs和神经系统中的功能，而关于这一重要的核心全能性因子在hESCs和hESCs分化而来的hNPCs中的功能和作用机制研究甚少且存在争议，且SOX2是如何促进ESCs向神经分化的，其促神经下游基因有哪些都是亟待回答的重要问题。

　　健康所博士研究生周宸琳等人和同济大学博士后杨晓勤在健康所研究员金颖和同济大学教授张勇的带领和指导下开展合作研究，通过ChIP-seq、RNA-seq和蛋白质谱等手段，全面比较分析了SOX2在hESCs和hNPCs中的转录调控网络和蛋白质相互作用网络。他们的研究发现SOX2在hESCs和hNPCs中存在至少4个转录调控网络：a) SOX2通过结合启动子(promoter)而转录激活的基因在hESCs和hNPCs中高度重合，是一群共同的维持自我更新的下游基因；b) SOX2在hESCs中预结合一群表观遗传学沉默的促神经基因，包括Notch信号通路成员，从而促进hESCs神经分化；c) SOX2通过结合增强子(enhancer)而转录沉默的基因具有高度细胞特异性，在hESCs中抑制一群特异的非神经谱系分化的下游基因；d)在hNPCs中则调节一群神经元发育的下游基因。不论是SOX2在hESCs中抑制非神经谱系的分化还是在hNPCs促神经元正常分化，都是通过抑制经典Wnt信号通路实现的。值得注意的是，这一结论与小鼠ESCs中SOX2与经典Wnt信号通路的关系截然相反，这也强调了利用人的细胞开展研究的必要性。在hESCs中，SOX2通过转录激活SFRP2这一Wnt信号通路的拮抗因子，同时转录抑制WLS这一Wnt运输蛋白从而达到抑制经典Wnt信号通路的作用。研究还发现，在hESCs中SOX2可以与组蛋白异型H2A.Z相互作用，后者能够招募PRC2，从而对SOX2-H2A.Z共定位的染色质区域建立H3K27me3修饰，实现对包括WLS在内的发育基因的表观遗传学沉默修饰。

　　SOX2参与了人体发育的各个阶段以及各种疾病的发生，并且对多种成体干细胞的维持都至关重要。该研究的发现剖析了SOX2从hESCs向神经分化各阶段的功能和作用机制，不仅丰富了对SOX2这一重要转录因子的认识，也为充分利用hESCs和hNPCs的潜能奠定了基础。

　　这项工作受到了科技部、中科院干细胞先导专项、国家自然科学基金委等多项资助。

科学家揭示SOX2在人胚胎干细胞和神经祖细胞命运决定中的作用机制

原文摘要：

Comprehensive profiling reveals mechanisms of SOX2-mediated cell fate specification in human ESCs and NPCs

SOX2 is a key regulator of multiple types of stem cells, especially embryonic stem cells (ESCs) and neural progenitor cells (NPCs). Understanding the mechanism underlying the function of SOX2 is of great importance for realizing the full potential of ESCs and NPCs. Here, through genome-wide comparative studies, we show that SOX2 executes its distinct functions in human ESCs (hESCs) and hESC-derived NPCs (hNPCs) through cell type- and stage-dependent transcription programs. Importantly, SOX2 suppresses non-neural lineages in hESCs and regulates neurogenesis from hNPCs by inhibiting canonical Wnt signaling. In hESCs, SOX2 achieves such inhibition by direct transcriptional regulation of important Wnt signaling modulators, WLS and SFRP2. Moreover, SOX2 ensures pluripotent epigenetic landscapes via interacting with histone variant H2A.Z and recruiting polycomb repressor complex 2 to poise developmental genes in hESCs. Together, our results advance our understanding of the mechanism by which cell type-specific transcription factors control lineage-specific gene expression programs and specify cell fate.