厦门大学特聘教授Nature子刊miRNA重要发现

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们，发现了似乎是红斑狼疮一类的自身免疫性疾病病因的一个分子。增高这一分子的水平可导致自身反应性免疫细胞逃到血流中，并攻击患者自身的组织。这项研究发表在2月22日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

TSRI副教授肖昌春（Changchun Xiao）及David Nemazee教授是这篇论文的共同资深作者。肖昌春教授主要从事微小RNA在免疫系统中的功能与机理研究。现受聘于厦门大学，担任厦门大学生命科学学院教授。2009年，肖昌春曾作为第一作者在Cell杂志上发表了一篇重要的综述文章，对miRNA控制免疫系统的基本原则问题进行了归纳总结(华裔博士《Cell》microRNA文章 )。2013年6月，他领导的研究小组确定了哺乳动物中的一个小RNA分子家族是免疫反应的强有力调控因子。缺失这些RNA分子的小鼠会失去它们正常的抗感染能力，而过度生成这些RNA分子的小鼠则会形成一种致命性的自身免疫综合征。这一研究发现发表Nature Immunology杂志上(Nature免疫学：小RNA分子，大医学用途 )。

肖昌春说：“这是未来一个极好的治疗靶点。我们现在知道了它是自身免疫性疾病的原因，而不仅是一种副作用。”

这项研究将焦点放在了鉴别一种影响了免疫系统的特殊microRNA (miRNA)上。miRNA是对基因表达起调控作用的一类非编码RNA分子。近年来的一些证据表明，miRNAs可以调节免疫功能并阻碍自体免疫反应。miRNA调控在免疫功能以及自体免疫和自身免疫病进展过程中扮演着极其重要的角色(上海交大沈南教授Nature子刊发表miRNA研究新文章 )。

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论文的第一作者、肖昌春实验室研究助理Alicia Gonzalez-Martin对这一研究发现感到非常兴奋。“这是第一个参与调控了B细胞耐受的miRNA。”

小鼠模型中的线索

称作为B细胞的免疫细胞在骨髓中发育成熟，在一个随机装配的过程中其会获得特定的受体，这帮助了机体为对抗各种敌人，包括众多的病毒和细菌做好准备。肖昌春将这一装配过程比喻为交给士兵不同种类的武器——一个士兵给予的是一把步枪，另一个则给予的是一把刺刀。

通常，机体还会利用B细胞耐受检查点系统来消除自身反应性B细胞，后者不仅会攻击病菌还会攻击机体自身组织。这一依赖于凋亡的过程似乎在自身免疫性疾病患者体内出了错。“出于某些原因，他们的自身反应性B细胞没有被清除，”肖昌春说。

在研究开始时，Nemazee实验室构建出了一种免疫耐受小鼠模型，其使得所有B细胞都自身激活。因此，这些细胞通过天然的自身耐受过程不断清除自身，导致了体内B细胞缺乏。然而，研究人员注意到了一种奇怪的现象——随着小鼠的年龄增长，一些自身反应性B细胞逃到了血流中。这种现象让研究人员想起了一些自身免疫性疾病中看到的细胞，并提出了一种方法搜寻失调控时会阻碍免疫耐受并促进这些疾病的基因。

科学家们推测，在1000多种已知miRNAs中有一些有可能影响了调控自身反应性B细胞存活或毁灭的基因表达。然而准确找到负责的确切miRNA却是一个挑战。

Gonzalez-Martin说：“这是一个有风险的项目，因为我们不确定有miRNA调控了B细胞耐受。”

设置陷阱

研究人员首先通过促进一种病毒在造血干细胞中表达选择性的miRNAs生成了自身反应性B细胞。随后将这些细胞种植到了Nemazee实验室小鼠模型的骨髓中。

最终，其中的一些自身反应性B细胞逃到了小鼠脾脏中，在那里研究人员捕捉到并分析了表达的miRNAs。

研究人员发现，一种叫做miR-148a的特殊miRNA表达升高导致了B细胞逃脱。miR-148a抑制了3个控制凋亡的基因。没有凋亡，则无法清除自身反应性突变体。

当研究小组促进红斑狼疮小鼠模型过表达miR-148a时，这些小鼠比正常表达miR-148a的小鼠以更快的速度形成了红斑狼疮。有趣的是，miR-148a还在许多人类红斑狼疮患者中过表达。

Nemazee说：“这为我们提供了一条或许可以进行治疗调控的信号通路。”

研究人员说，下一步是调查miR-148a在机体中的其他功能，看看抑制它的作用是否会造成任何的不良影响。

（生物通：何嫱）

作者简介：

肖昌春

男，1973年2月生于湖南省龙山县，中国籍，耶鲁大学博士，来闽前任美国Scripps研究所副教授，由厦门大学引进，现任厦门大学生命科学学院教授，来闽后创业创新项目为微小RNA在免疫系统中的功能与机理研究。确认为已到岗海外引进创新长期人才。

生物通推荐原文摘要：

The microRNA miR-148a functions as a critical regulator of B cell tolerance and autoimmunity

Autoreactive B cells have critical roles in a large diversity of autoimmune diseases, but the molecular pathways that control these cells remain poorly understood. We performed an in vivo functional screen of a lymphocyte-expressed microRNA library and identified miR-148a as a potent regulator of B cell tolerance. Elevated miR-148a expression impaired B cell tolerance by promoting the survival of immature B cells after engagement of the B cell antigen receptor by suppressing the expression of the autoimmune suppressor Gadd45α, the tumor suppressor PTEN and the pro-apoptotic protein Bim. Furthermore, increased expression of miR-148a, which occurs frequently in patients with lupus and lupus-prone mice, facilitated the development of lethal autoimmune disease in a mouse model of lupus. Our studies demonstrate a function for miR-148a as a regulator of B cell tolerance and autoimmunity.