中科大Nature子刊解析细胞分裂调控新机制

　　

　近日，中国科学技术大学研究人员成功揭示了一个调控真核细胞染色体稳定性的CDK1-TIP60-Aurora B信号轴，并详尽阐明了蛋白质磷酸化与乙酰化修饰动态调控Aurora B激酶活性的新机制。该研究成果在线发表在2月1日的Nature Chemical Biology 上。

    着丝粒是调控真核细胞有丝分裂染色体稳定性与细胞质量控制的重要蛋白质机器，其动态组装与可塑性调控异常促进肿瘤的发生与发展。TIP60是一个调控真核细胞基因组稳定性的重要乙酰转移酶，但其如何维系真核细胞有丝分裂染色体稳定性尚不清楚。

　　研究人员通过表型筛选化学小分子库，发掘了一个抑制着丝粒马达蛋白CENP-E的小分子抑制剂-syntelin。细胞动力学研究结果表明，syntelin抑制有丝分裂期细胞CENP-E活性、导致染色体排列错误。随后，研究人员发现，排列错误的染色体着丝粒呈现较高的TIP60乙酰转移酶活性及稳定的Aurora B激酶活性，以便确保错误排列染色体的及时有效地被纠正；相应地，抑制TIP60乙酰转移酶活性、Aurora B激酶或CDK1激酶活性亦可导致染色体的排列错误。基于TIP60乙酰转移酶活性调控的结构-效应关联特征，研究人员通力合作进一步通过非天然氨基酸嵌入与酶动力学分析，成功地揭示了CDK1-TIP60-Aurora B信号轴在错误衔接染色体排列纠正过程中的级联正反馈机制。

　　这项研究阐明了细胞有丝分裂主控激酶CDK1通过周期性地磷酸化TIP60，提高TIP60在有丝分裂前中期的乙酰转移酶活性，促进Aurora B激酶对未排列好染色体错误动点——微管连接的有效纠正，从而保证了姐妹染色单体的正确分离与染色体稳定性的细胞动力学机制。鉴于Aurora B激酶功能变异在肿瘤发生与发展过程中的作用，针对Aurora B激酶靶点的多个小分子药物已进入三期临床。TIP60调控Aurora B激酶分子机制的揭示，将为肿瘤的精准干预提供新的切入点。

　　论文第一作者为中国科大生命科学学院博士研究生莫非和庄筱璇，通讯作者为中国科大教授姚雪彪和副教授刘行。该研究工作得到了基金委、科技部、中科院、国家卫计委、教育部创新团队、安徽省科技厅及科大新创等基金的资助。

中国科大揭示真核细胞分裂染色体稳定性调控新机制

原文摘要：

Acetylation of Aurora B by TIP60 ensures accurate chromosomal segregation

Faithful segregation of chromosomes in mammalian cells requires bi-orientation of sister chromatids, which relies on the sensing of correct attachments between spindle microtubules and kinetochores. Although the mechanisms underlying cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) activation, which triggers mitotic entry, have been extensively studied, the regulatory mechanisms that couple CDK1–cyclin B activity to chromosome stability are not well understood. Here, we identified a signaling axis in which Aurora B activity is modulated by CDK1–cyclin B via the acetyltransferase TIP60 in human cell division. CDK1–cyclin B phosphorylates Ser90 of TIP60, which elicits TIP60-dependent acetylation of Aurora B and promotes accurate chromosome segregation in mitosis. Mechanistically, TIP60 acetylation of Aurora B at Lys215 protects Aurora B's activation loop from dephosphorylation by the phosphatase PP2A to ensure a robust, error-free metaphase-anaphase transition. These findings delineate a conserved signaling cascade that integrates protein phosphorylation and acetylation with cell cycle progression for maintenance of genomic stability.