武汉大学Nature子刊揭示脂肪肝病因新机制

　　

生物通报道  武汉大学的研究人员在新研究中证实，肝细胞TRAF3通过靶向TAK1依赖性信号促进了肝脂肪变性和全身性胰岛素抵抗。这一研究成果发布在2月17日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是武汉大学心血管病研究所副所长李红良（Hongliang Li）教授。主要从事心血管疾病的研究，特别是在心脏疾病包括心肌肥厚、心肌梗死、病毒性心肌炎及心衰方面作了大量研究。发表国际学术论文70多篇。

2013年，李红良教授证实TRAF1是大脑缺血再灌注损伤和神经元死亡的一个重要调控因子，由此为中风指出了一个潜在的治疗策略（武汉大学Nature子刊发表中风研究新成果）。2014年2月，李教授领导研究组证实干扰素调节因子8(IRF8)可通过抑制钙调磷酸酶信号来阻止病理性心脏肥大，从而为这一疾病指出了一个新的潜在治疗靶点（武汉大学Nature子刊发表心脏病研究新成果 ）。2014年10月，他与中国工程院院士、中国医学科学院的刘培德教授合作，证实了干扰素调节因子9(IRF9)对于血管损伤后新生内膜形成至关重要（刘德培院士、李红良教授Nature子刊发表血管研究新成果 ）。这三项重要的研究发现均发表在Nature Communications杂志上。

在这篇最新的研究论文中李红良教授和合著者们指出，作为人体主要的代谢器官，肝脏在脂质代谢中发挥重要的调控作用，并对能量摄取敏感。脂肪肝是肝脏一种早期的病理状况，可导致脂肪性肝炎、肝硬化、肝衰竭和严重的心血管疾病。越来越多的证据表明，脂肪肝是一种低级的炎症反应，常发生于胰岛素抵抗及肥胖个体中。

在肝脏中，涉及胰岛素受体底物(IRS)蛋白和AKT级联反应的胰岛素信号通路受损，导致了胰岛素不敏感及葡萄糖耐受不良。胰岛素信号传导受损与炎症反应一起促进了肝脏脂质合成和脂肪肝，转而促成了慢性肝炎和胰岛素抵抗。因此，胰岛素抵抗、炎症反应和脂肪肝是在肥胖人群中常常能看到的相关联的病理事件。尽管研究人员已对这方面开展了广泛的研究，当前仍未完全认识在脂肪肝的发生与发展过程中发生的这些负责的相关关联的分子事件及相关细胞行为。

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研究人员证实肿瘤坏死因子受体相关因子3 (TRAF3)在罹患脂肪肝的小鼠和人类肝脏中上调。在接受24周的高脂饮食(HFD)后，肝脏特异性敲除TRAF3的小鼠肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝和炎症反应显著减轻，而肝细胞中过表达TRAF3的转基因小鼠上述症状却加剧。他们在ob/ob小鼠中证实TRAF3对脂肪肝及相关病理学的有害影响。

随后，研究人员进一步证实响应HFD，肝细胞TRAF3结合TAK1诱导了TAK1泛素化及随后的自磷酸化，由此促进激活了下游的IKKβ–NF-κB及MKK–JNK–IRS1307信号级联反应，同时破坏了AKT–GSK3β/FOXO1信号。TRAF3–TAK1互作和TAK1泛素化是TRAF3调控脂肪肝的必要条件。

这些结果证实，肝细胞TRAF3以一种TAK1依赖性方式促进了HFD诱导的或遗传性脂肪肝。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Hepatocyte TRAF3 promotes liver steatosis and systemic insulin resistance through targeting TAK1-dependent signalling

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by hepatic steatosis, insulin resistance and a systemic pro-inflammatory response. Here we show that tumour necrosis factor receptor-associated factor 3 (TRAF3) is upregulated in mouse and human livers with hepatic steatosis. After 24 weeks on a high-fat diet (HFD), obesity, insulin resistance, hepatic steatosis and inflammatory responses are significantly ameliorated in liver-specific TRAF3-knockout mice, but exacerbated in transgenic mice overexpressing TRAF3 in hepatocytes……

作者简介：

李红良

男，1974年9月生，籍贯江西，理学博士，生物工程博士生导师（心血管内科专业）。现任心血管病研究所副所长，心血管病湖北省重点实验室副主任，国际著名杂志Free Radical Biology Medicine, Hypertension特约审稿人。主要从事心血管疾病的研究，特别是在心脏疾病包括心肌肥厚、心肌梗死、病毒性心肌炎及心衰方面作了大量研究。已在国内外发表学术论文70余篇。

主要研究方向
1.心脏与血管重构的发生机制和防治：研究免疫机制、信号传导通路在心脏与血管重构发生发展中的作用及其机制。
2.生物医学工程：构建基因敲除及转基因小鼠模型，研究信号传导通路在心脑血管、肿瘤、感染等疾病中的影响。

个人经历
1999.07 毕业于广东医学院，获医学学士学位
2002.07 毕业于暨南大学 ， 获医学硕士学位
2006.01 毕业于中国协和医科大学，获医学博士学位
2006.01 美国哈佛大学医学院 Joslin糖尿病研究中心博士后
2006.10 加拿大多伦多大学博士后
2008.11 武汉大学人民医院心血管病研究所副所长，心血管病湖北省重点实验室副主任

成就及荣誉
2002年以第二申请人申请国内发明专利一项：《一种具有抗肿瘤作用的血清制剂及其制备方法与应用》，国家知识产权局专利号：01114650.8
2007年获国家卫生部颁发中国（大陆地区）有突出影响的心血管论文奖。
2009年湖北省青年科技奖