中科院Nature发布表观遗传研究重要成果

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、中科院大连化学物理研究所、上海交大医学院等机构的研究人员，在新研究中揭示出了MLL家族甲基转移酶的活性调控机制。这项重要的研究发布在2月17日的《自然》（Nature）杂志上。

上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的雷鸣（Ming Lei）研究员、陈勇（Yong Chen）研究员，及大连化学物理研究所的李国辉（Guohui Li）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

作为一种重要的表观遗传调控机制，组蛋白甲基化修饰在多种生命过程中发挥了重要的作用。细胞内有多种甲基化酶和去甲基化酶共同调节组蛋白的修饰状态，在组蛋白甲基化状态确定后，多种效应分子特异地读取修饰信息，从而参与基因转录调控过程。

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近年来，人们逐渐鉴定出了一系列组蛋白甲基化修饰位点。组蛋白的甲基化修饰主要发生在赖氨酸（K）和精氨酸（R）残基上。赖氨酸甲基化修饰通常发生在组蛋白H3赖氨酸4位、9位、27位、36位、79位残基（H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79）以及组蛋白H420位赖氨酸残基（H4K20）上。H3K4甲基化通常被认为是基因的活化信号，主要分布在常染色质区转录活化基因的启动子区，在转录起始和延伸过程中都发挥了重要的作用。H3K4甲基化参与的生物学功能主要包括基因转录调控，与组蛋白乙酰化酶、去乙酰化酶相互作用，以及改变邻近组蛋白甲基化修饰状态。

H3K4甲基化主要是由MLL家族组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMTs)所介导。哺乳动物MLL家族HKMTs包括6个成员：MLL1–MLL4、SET1A 和SET1B，每一个都在细胞中发挥至关重要而非冗余的作用，在转录水平上调控了与造血作用和发育相关的一些基因。研究结果表明，MLL1蛋白自身的甲基转移酶活性很低，需与WDR5、RBBP5、ASH2L形成复合物后才具有较高的甲基转移酶活性。并且后三者是所有MLL家族复合物的共同核心元件。但当前对于这些因子调控MLL蛋白活性的分子机制仍不是很清楚。

在这篇Nature文章中研究人员证实，最小化的RBBP5–ASH2L异二聚体作为一个结构单位，与所有MLL家族组蛋白甲基转移酶发生互作并激活了它们。他们通过结构、生化及计算分析揭示出了MLL家族蛋白的两步激活机制。这些研究结果前所未有地深入阐明了复合物组装的共同点与功能变化及MLL家族甲基转移酶的活性调控，并提出了一个适用于大多数组蛋白甲基转移酶的通用调控机制。
 
近年，中国的科学家们在组蛋白甲基化相关研究中取得了不少突破性的成果。来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员在新研究中揭示出了，从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3A激活的机制（复旦大学发表Nature表观遗传学新文章）。研究结果发表在Nature杂志上。来自天津医科大学、哈佛医学院的研究人员在PNAS杂志上证实，Ezh2通过组蛋白甲基转移酶活性调控了自然杀伤细胞（NK细胞）的分化和功能（天津医科大学PNAS发布表观遗传新发现 ）。还有来自中山大学生命科学学院、Baylor医学院的研究人员证实，在DNA低甲基化时Daxx/Atrx复合物通过促进H3K9三甲基化（H3K9me3）保护了串联重复元件（Tandem Repetitive Elements）。这一重要的研究发现发布在Cell stem Cell杂志上（中山大学Cell Stem cell发布表观遗传重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases

The mixed lineage leukaemia (MLL) family of proteins (including MLL1–MLL4, SET1A and SET1B) specifically methylate histone 3 Lys4, and have pivotal roles in the transcriptional regulation of genes involved in haematopoiesis and development. The methyltransferase activity of MLL1, by itself severely compromised, is stimulated by the three conserved factors WDR5, RBBP5 and ASH2L……

作者简介：

雷鸣

1989-1994年，清华大学现代应用物理系，获物理学与计算机科学双学士学位。1994-1996年，加拿大麦吉尔大学物理系，获物理学硕士学位。1996-2001年，美国哈佛大学，获生物物理学博士学位。2001-2004年，美国科罗拉多大学波尔德分校化学与生物化学系，从事博士后研究。2004-2011年，美国密歇根大学医学院生物化学系，历任助理教授、副教授（with tenure）。2009年被美国霍华德休斯医学研究院（HHMI）聘为青年研究员。2011年6月回国工作，现任国家蛋白质科学中心（上海）（筹）主任，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所副所长，研究员，博士生导师，中组部“****”特聘专家。

研究方向：染色体结构生物学

研究工作：
（1）研究人类端粒结合蛋白调控端粒结构与端粒酶的分子机制。（2）研究端粒与DNA修复因子的关系。（3）研究表观遗产调控过程中重要蛋白质复合物的结构与功能。

陈勇

1999年毕业于清华大学生物科学与技术系，获得生物学学士学位。2005年1月获清华大学生物物理学博士学位；2005年—2012年在美国密西根大学医学院生物化学系从事博士后研究。2012年起任中科院上海生科院生化与细胞所研究员，研究组长，博士生导师,获得国家“****”计划支持。

研究方向：表观遗传学的结构生物学研究

研究工作：
本实验室的主要研究方向将集中在重要表观遗传因子的结构生物学研究上。我们将对一些关键的表观遗传因子复合物利用结构生物学和生物化学的手段进行深入的研究，以揭示其活性机制，调节其机理和设计针对其特定结构靶点的药物小分子。具体研究内容包括: 揭示依赖ATP的染色体重塑复合物的分子作用机制；阐明依赖ATP的染色体重塑与组蛋白修饰之间的协同作用机制； 阐析端粒染色体组装的分子机制。

李国辉

男，博士，研究员，1972年生，辽宁沈阳人。1994年毕业于辽宁师范大学物理系，2000年获中科院大连化物所博士学位，毕业于分子反应动力学国家重点实验室。2000年毕业后去美国留学，在美国新墨西哥大学从事分子光谱的精确量子力学计算研究工作，从2001年到2006年先后在威斯康辛大学-麦迪逊分校、哈佛大学医学院从事理论与计算生物学方面的方法学发展和应用方面的研究工作。从2006年3月份开始到2009年3月份应聘回国工作，一直在世界著名生物制药公司Biogen Idec Inc.从事计算生物学方法的发展和小分子药物以及蛋白质药物的研发工作。回国后担任大连化物所研究员、科学院****入选者，现为大连化物所分子反应动力学国家重点实验室分子模拟与设计题目组组长。