PNAS：脂肪肝治疗又获新突破

　　

生物通报道：脂肪变性是指身体不能正常合成或消除甘油三酸酯，从而导致细胞内脂类的异常滞留。此外，脂肪性肝炎是一种肝脏疾病，特点是炎症和脂肪堆积。这种情况通常见于酗酒者，但是在糖尿病和肥胖的人中经常出现这种情况。最终，脂肪肝炎可发展为危及生命的肝硬化。

鉴于发达国家中糖尿病的指数上升，脂肪肝和脂肪性肝炎引起了医学研究者极大的兴趣。2015年2月，在《科学》（Science）发表的一项研究中，耶鲁大学的研究人员开发出一种控释口服疗法，可逆转大鼠的2型糖尿病和脂肪肝疾病（Science：逆转2型糖尿病和脂肪肝的新策略）。2015年12月，中美学者发表的一项研究报道称，一种胆汁酸——可以关闭肠道内的一个受体，能防止和逆转小鼠的脂肪肝。该化合物可能有助于治疗某些代谢性疾病，如2型糖尿病和肥胖等等。这一研究结果发表在《Nature Communications》（中美学者：治疗脂肪肝、肥胖的新药物）。而在今年2月份，西班牙国立心血管健康调查中心的研究人员在《EMBO Journal》杂志发表的一项最新研究指出，两个蛋白——p38γ和p38δ，控制着脂肪在肝脏中的积累——这个过程与胰岛素抵抗和糖尿病的发展有关，表明这些具有特异性抑制剂的蛋白质，具有治疗脂肪肝的潜力（EMBO：脂肪肝治疗新靶标）。

最近，在《PNAS》发表的一项新研究报道称，使用成纤维细胞生长因子1（FGF1）——脂肪重塑过程的一个重要因素，可显著改善非酒精性脂肪肝的两种不同模型——瘦素缺乏小鼠和胆碱缺乏小鼠——的肝脏炎症和损伤。

FGF1是由FGF1基因编码的一个蛋白质。它能促进细胞分裂，并表现出许多有效的细胞存活性状；这一家族的蛋白质参与了大量的功能，包括细胞生长、胚胎发育和组织修复。在目前的研究中，研究人员研究了两种不同的小鼠品系：缺乏瘦素的小鼠，通过过度饮食而发展出脂肪变性；缺乏饮食胆碱的小鼠，其发展出脂肪变性，是因为其肝脏中脂肪分解的方式发生了缺陷。

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他们发现，在瘦素缺乏的小鼠中，FGF1具有戏剧性的抗脂肪变性效应。此外，在这些小鼠中，FGF1可抑制肝脏炎症——脂肪肝往往发展成危险的脂肪性肝炎，特征是具有严重的炎症。然而，在这些小鼠中观察到的抗脂肪变性作用，在胆碱缺乏的小鼠中则完全消失。

当不存在代谢性疾病（如糖尿病或肥胖）时，胆碱缺乏可导致脂肪变性；研究人员得出的结论是，FGF1 的抗脂肪变性效应取决于在胆碱缺乏小鼠中有缺陷的分解代谢途径。小鼠品系之间的差异，也用动物肝脏中脂质的带状分布来指示；脂质分区是分隔肝脏中不同代谢途径的一个重要活动。

该研究还得出结论，FGF1可完全独立于其对脂肪肝疾病的影响，而抑制肝脏炎症。作者写道：“我们的研究结果表明，在瘦素缺乏的小鼠和胆碱缺乏的小鼠中，rFGF1可有效地抑制肝脏炎症，促炎性M1标记物表达的显著减少也表明了这一点。”

而且，尽管研究人员认为有可能治疗会产生肝纤维化和增生等不良影响，但却没有被观察到。

这些研究结果非常重要，因为脂肪性肝炎还没有已被批准的药物治疗，现有的胰岛素增敏剂和抗氧化治疗存在诸多缺点。相比之下，这些研究结果表明，FGF1可改善肥胖小鼠的高血糖、胰岛素抵抗和脂肪变性症状，但不是胆碱缺乏的小鼠品系。作者这样写道：“我们的研究结果表明，除了其强大的降血糖和胰岛素增敏作用之外，rFGF1可能对于非酒精性脂肪性肝病的治疗，发挥有效的作用。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Effective treatment of steatosis and steatohepatitis by fibroblast growth factor 1 in mouse models of nonalcoholic fatty liver disease
Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disorder and is strongly associated with obesity and type 2 diabetes. Currently, there is no approved pharmacological treatment for this disease, but improvement of insulin resistance using peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) agonists, such as thiazolidinediones (TZDs), has been shown to reduce steatosis and steatohepatitis effectively and to improve liver function in patients with obesity-related NAFLD. However, this approach is limited by adverse effects of TZDs. Recently, we have identified fibroblast growth factor 1 (FGF1) as a target of nuclear receptor PPARγ in visceral adipose tissue and as a critical factor in adipose remodeling. Because FGF1 is situated downstream of PPARγ, it is likely that therapeutic targeting of the FGF1 pathway will eliminate some of the serious adverse effects associated with TZDs. Here we show that pharmacological administration of recombinant FGF1 (rFGF1) effectively improves hepatic inflammation and damage in leptin-deficient ob/ob mice and in choline-deficient mice, two etiologically different models of NAFLD. Hepatic steatosis was effectively reduced only in ob/ob mice, suggesting that rFGF1 stimulates hepatic lipid catabolism. Potentially adverse effects such as fibrosis or proliferation were not observed in these models. Because the anti-inflammatory effects were observed in both the presence and absence of the antisteatotic effects, our findings further suggest that the anti-inflammatory property of rFGF1 is independent of its effect on lipid catabolism. Our current findings indicate that, in addition to its potent glucose-lowering and insulin-sensitizing effects, rFGF1 could be therapeutically effective in the treatment of NAFLD.